Pergunta:

• O controle intensivo de pressão arterial melhora o desfecho neurológico em pacientes com hemorragia cerebral aguda?

Background:

• Pacientes com hemorragia cerebral aguda frequentemente apresentam aumento agudo de pressão arterial. A hipertensão arterial pode estar associada à expansão do hematoma e aumento de mortalidade. O estudo INTERACT-2, que incluiu pacientes com hemorragia cerebral aguda e hipertensão arterial, não identificou benefício em mortalidade e desfecho funcional em pacientes com redução intensiva de PA, com alvo de PAS menor que 140 mmHg em 1h, em comparação com as recomendações de guideline, com alvo de PAS menor que 180 mmHg. O estudo ATACH-2 foi projetado para avaliar a eficácia do rápido controle de PAS em pacientes com uma janela de tempo mais precoce após o início dos sintomas do que o avaliado em estudos anteriores.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado aberto

• Multicêntrico, envolvendo 110 centros nos Estados Unidos, Alemanha, Japão, China, Taiwan e Coreia do Sul

• Considerando uma incidência do desfecho primário de 60% no grupo controle, foi calculada uma amostra de 1042 pacientes para um poder estatístico de 90% na detecção de uma redução absoluta de 10% no desfecho primário, com um alfa de 0,05. A amostra foi aumentada para 1280 pacientes prevendo não aderência e perda de seguimento.

• Após a segunda análise interina, o estudo foi interrompido precocemente por futilidade.

População:

• Pacientes adultos com AVC hemorrágico, incluídos entre 2011 e 2015

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 18 anos

• Pacientes com TC de crânio evidenciando hemorragia cerebral supratentorial, com volume < 60 cm³.

• Escala de Coma de Glasgow (ECG) ≥ 5.

• Pacientes com pelo menos uma medida de PAS ≥ 180 mmHg 

• Pacientes em que fosse possível iniciar tratamento anti-hipertensivo em até 4h30 do início dos sintomas.

• INR < 1,5

• Permitida a randomização de pacientes que já tivessem iniciado anti-hipertensivos endovenoso se:

  • Antes do início do anti-hipertensivo, a PAS fosse ≥ 180 mmHg

  • Se no momento da randomização a PAS não estivesse abaixo de 140 mmHg

Critérios de Exclusão:

• Sangramento secundário a neoplasia conhecida, aneurismas, malformação arteriovenosa (MAV) ou trauma

• Sangramentos infratentoriais

• Hemoventrículo associado à hemorragia intraparenquimatosa que ocupa completamente um dos ventrículos laterais ou mais da metade de ambos os ventrículos laterais.

• Paciente com indicação de cirurgia de urgência

• Gestantes ou lactantes

• Uso de dabigatran nas ultimas 48h

• Plaquetopenia inferior a 50 mil/mm³.

• Funcionalidade prévia comprometida, com necessidade de assistência para deambular e para atividades de vida diárias.

Intervenção:

• Redução e manutenção da PA, com alvo de PAS de 110 a 139 mmHg, por 24h.

Controle: 

• Redução e manutenção da PA, com alvo de PAS de 140 a 179 mmHg, por 24h

Outros Tratamentos:

• Em ambos os grupos, o tratamento anti-hipertensivo padrão era realizado com nicardipina endovenosa, iniciando com 5 mg/h e aumentando 2,5 mg/h a cada 15 minutos, até a dose máxima de 15 mg/h. 

• Caso o alvo de PAS não fosse atingido em até 2 horas, considerava-se falha no tratamento primário. 

• Se a PAS permanecesse acima do alvo após 30 minutos na dose máxima de nicardipina, introduzia-se labetalol. Na ausência deste, utilizava-se diltiazem ou urapidil. 

• Se a PAS permanecesse fora do alvo por 2 horas consecutivas entre 2 e 24 horas após a randomização, considerava-se falha no tratamento secundário. 

• Uma TC de crânio de controle era realizada 24 horas após o início do tratamento.

Desfechos:

• Primário: escala de Rankin modificada (mRS) > 4 em 3 meses

• Secundário: desfecho funcional pelo EQ-3D em 3 meses; expansão do hematoma em ≥ 33% da dimensão basal na TC de controle de 24h; deterioração neurológica em 24h (queda de 2 ou mais pontos na ECG em relação ao basal ou aumento de 4 ou mais pontos do NIHSS em relação ao basal); eventos adversos graves em 72h; óbito.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Controle intensivo de PAS (N = 500) x Controle (N = 500)

  • Mediana de tempo em minutos entre sintomas e randomização: 182 ± 57,2 x 184 ± 56,7

  • Idade: 62 ±13,1 x 61,9 ±13,1

  • Sexo masculino: 60,8% x 63,2%

  • ECG

    • 3-11: 14,6% x 14,8%

    • 12-14: 30,4% x 28,4%

    • 15: 55% x 56%

  • PAS: 200 ±27,1 x 201 ±26,9

  • NIHSS mediana: 11 (0-40) x 11 (0-40)

  • Volume do hematoma

    • > 30 cm³: 9,1% x 10,4%

    • Mediana - cm³: 10,3 (2,3-85,2) x 10,2 (0,98-79,1)

Resultados:

• A redução intensiva da pressão arterial não reduziu significativamente a incidência de desfecho neurológico funcional desfavorável (mRS >4) em 3 meses, em comparação com a redução padrão: 38,7% x 37,7% (RR 0,84; IC95% 0,83 a 1,25)

• Não houve diferença significativa na incidência de expansão do hematoma em 24h (aumento > 33% do basal) entre os grupos: 18,9% x 24,4% (RR 0,78; IC 95% 0,59 a 1,04)

• Não houve diferença significativa na incidência de deterioração neurológica em 24h entre os grupos: 11% x 8% (RR 1,38; IC 95% 0,92 a 2,07)

• Não houve diferença significativa na incidência de eventos adversos graves em 3 meses entre os grupos: 25,6% x 20,0 (RR 1,28; IC 95% 0,99 a 1,66)

• Não houve diferença significativa na incidência de hipotensão em 72h entre os grupos: 1,2% x 0,6% (RR 2,0; IC 95% 0,50 a 8,0)

• Não houve diferença significativa na mortalidade entre os grupos: 6,6% x 6,8 (RR 0,97; IC 95% 0,60 a 1,57)

• Não houve diferença  significativa na funcionalidade e qualidade de vida pelo EQ-5D entre os grupos.

Conclusões:

• O controle pressórico intensivo em pacientes com AVCh, com alvo de PAS <140 mmHg, não reduziu a incidência de desfecho neurológico funcional desfavorável em comparação ao controle pressórico habitual (PAS 140 a 180 mmHg).

Pontos Fortes:

• Ensaio clínico grande, multicêntrico, o que aumenta a validade externa dos resultados

• Desfechos primário e secundários clinicamente relevantes

• Protocolo claro e de fácil execução

• A padronização no uso do anti-hipertensivo endovenoso garantiu um tratamento uniforme entre os participantes, minimizando o viés de performance.

Pontos Fracos:

• Estudo com intervenção não cegada, o que pode aumentar o viés de performance.

• O estudo recrutou 1000 pacientes em 110 centros ao longo de 4 anos, resultando em uma média de apenas 2,2 recrutamentos por centro por ano. Essa taxa é muito baixa para uma doença comum, sugerindo possível viés de recrutamento.

• A janela de recrutamento de pacientes foi estendida de 3h para 4h30min após o início dos sintomas, o que pode ter introduzido viés de seleção.

• O estudo não apresentou poder estatístico suficiente, já que a amostra foi calculada com base em uma estimativa de 60% de incidência do desfecho primário no grupo controle, mas a incidência observada foi de apenas 38%. Isso indica que o estudo pode não ter sido grande o suficiente para detectar diferenças significativas entre os grupos, aumentando o risco de erro tipo 2, ou seja, a possibilidade de não identificar uma diferença que realmente existe.

• Mais de 50% dos pacientes apresentavam uma pontuação de 15 na Escala de Coma de Glasgow (ECG), indicando menor gravidade, o que limita a avaliação do impacto das intervenções em pacientes com quadros mais graves.