Pergunta:

• A redução rápida da pressão arterial em pacientes com AVC hemorrágico reduz mortalidade e incapacidade grave?

Background:

• A hemorragia cerebral aguda é uma condição que atinge mais de 1 milhão de pessoas anualmente em todo o mundo, e seu prognóstico depende do volume e do crescimento do hematoma. Os pacientes com essa doença comumente apresentam níveis muito elevados de pressão arterial, o que é um preditor de desfecho. Com base em um estudo piloto (INTERACT-1), o estudo INTERACT-2 foi desenvolvido para determinar a eficácia e segurança do controle rápido da pressão arterial de pacientes com AVC hemorrágico.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado aberto

• Multicêntrico, internacional, envolvendo 144 hospitais em 21 países

• Ensaio com o objetivo de avaliar o efeito de uma estratégia de redução de pressão arterial sistólica (PAS) mais baixa, dentro de 1h, comparando com recomendações das diretrizes atuais, que visam uma PAS mais elevada e que o controle poderia ser realizado dentro de 6h do sangramento.

• Considerando uma incidência de 50% de óbito ou desfecho desfavorável no grupo controle, foi calculada uma amostra de 2800 pacientes para detectar uma redução de risco relativa de 14% no desfecho primário, com um poder estatístico de 90% e um alfa de 0,05.

População:

• Pacientes adultos com AVC hemorrágico, entre 2008 e 2012

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 18 anos

• Presença de AVC hemorrágico espontâneo, definido como sangramento intraparenquimatoso súbito, podendo haver extensão para ventrículos e espaço subaracnóideo, confirmado por tomografia ou ressonância magnética

• Apresentar PAS entre 150 e 220 mmHg

• Pacientes que possam iniciar o tratamento para redução de PA, em até 6h do início do AVCh

Critérios de Exclusão:

• Contraindicação ao controle intensivo de PA (ex. pacientes com estenose grave de A. carótida, vertebral ou cerebral grave)

• Indicação definitiva de controle intenso de PA (ex. encefalopatia hipertensiva e dissecção de aorta) 

• Evidência de AVCh secundário a anomalia estrutural (Ex. MAV, Aneurisma, tumor e trauma)

• AVC nos últimos 30 dias

• Uso recente de trombolítico

• Paciente com alta probabilidade de óbito nas próximas 24h

• Antecedente de síndrome demencial ou comprometimento neurológico funcional prévio (Rankin modificado 3-5)

• Paciente com indicação de cirurgia precoce para evacuação hematoma.

Intervenção:

• Tratamento intensivo para reduzir a pressão arterial (alvo de PAS <140 mm Hg dentro de 1 hora e manter tal alvo de PAS por 7 dias) 

Controle: 

• Tratamento conforme diretrizes recomendadas (alvo de PAS <180 mm Hg)  

Desfechos:

• Primário: proporção de pacientes com desfecho desfavorável definido como incapacidade maior (Rankin modificado de 3 a 5) ou óbito. 

• Secundários: capacidade funcional pela escala de Rankin modificada, mortalidade geral, qualidade de fica pela EQ-5D, tempo de hospitalização, desfecho desfavorável em 7 e 28 dias, deterioração neurológica precoce (aumento de 4 ou mais pontos no NIHSS nas primeiras 24h ou queda de pelo menos 2 pontos na ECG), diferença do volume do hematoma nas primeiras 24h

Características dos Pacientes:

• Controle intensivo de PAS (n = 1399) x Controle (n = 1430)

• Mediana de horas entre início do AVCh e randomização: 3,7 (2,8-4,8) x 3,7 (2,9-4,7)

• Idade: 63 ±13,1 x 64,1 ±12,6

• Sexo masculino: 64,2% x 61,7%

• Pacientes recrutados na China: 67,7% x 68,0%

• PAS: 179 ±17 x 179 ±17

• NIHSS mediana: 10 (6-15) x 11 (6-16)

• História de HAS: 72,4% x 72,5%

• História de DM: 11,1% x 10,5%

• Uso de varfarina: 3,6% x 2,2%

• Uso de AAS ou outro antiagregante: 8,8% x 9,9%

• Volume basal em mL do hematoma: 11 (6-9) x 11 (6+20)

Resultados:

• Não houve diferença na incidência de incapacidade grave entre o grupo controle intensivo e controle: 52% x 55,6% (OR 0,87; IC95% 0,75 a 1,01 p=0,06)

• Não houve diferença na mortalidade entre os grupos: 11,9% x 12,0% (OR 0,99; IC 95% 0,79 a 1,25)

• Houve uma mudança favorável significativa na distribuição dos escores na escala de Rankin modificada com o tratamento intensivo (OR agrupado para mudança para escores mais altos na escala de Rankin: 0,87; IC 95%, 0,77 a 1,00; p=0,04)

• Os participantes no grupo de tratamento intensivo relataram menos problemas e melhor qualidade de vida relacionada à saúde após 90 dias (escore de utilidade média [±SD], 0,60±0,39 vs. 0,55±0,40; p=0,002). 

• Não houve diferença em incidência de deterioração neurológica nas primeiras 24h entre os grupos: 14,5% x 15,1% (OR 0,95; IC95% 0,77 a 1,17)

• Não houve diferença na incidência de eventos adversos graves entre os grupos 23,3 % x 23,6%, p=0,92.

• Não houve diferença na recorrência de sangramento entre os grupos

• Não houve diferença no aumento do volume do hematoma em 24h entre os grupos

Conclusões:

• O controle pressórico intensivo e precoce em pacientes com AVC hemorrágico não reduziu mortalidade e incapacidade grave, em comparação ao cuidado habitual.

Pontos Fortes:

• Ensaio clínico grande, multicêntrico, o que aumenta a validade externa dos resultados

• Desfechos primário e secundários clinicamente relevantes

• Protocolo de fácil execução

Pontos Fracos:

• Embora tenha sido um estudo grande e multicêntrico, envolvendo 21 países, mais de 65% dos pacientes em cada grupo foram recrutados na China, mostrando um desequilíbrio entre a população asiática e outras etnias. Isso pode comprometer a validade externa dos resultados, devido a possíveis diferenças fisiológicas e de resposta terapêutica entre etnias.

• O estudo utilizou uma intervenção não cegada, o que pode aumentar o viés de performance.

• O estudo permitiu o uso de diversas terapias medicamentosas conforme a disponibilidade em cada centro. Embora isso possa ser considerado um ponto forte, por aumentar a validade externa como um estudo pragmático, também traz limitações devido à possível variação nos efeitos dos diferentes medicamentos utilizados e à dificuldade de determinar o impacto específico de cada medicamento no desfecho do paciente.

• O grupo controle não estabeleceu um limite inferior de pressão arterial sistólica (PAS), o que significa que alguns pacientes do grupo controle podem ter tido uma PAS abaixo do alvo do grupo de intervenção.