Pergunta:

• O uso de inibidor de bomba de prótons como profilaxia de úlcera de stress em pacientes em ventilação mecânica reduz a incidência de hemorragia digestiva alta clinicamente importante?

Background:

• Os pacientes críticos têm risco aumentado de sangramento gastrointestinal alto por úlceras de estresse. Por isso, pacientes internados em UTI frequentemente recebem profilaxia com inibidores de bombas de prótons. Recentemente, o estudo SUP-ICU não encontrou diferença na mortalidade em 90 dias com o uso de pantoprazol como profilaxia de úlcera de estresse, mas evidenciou uma menor taxa de sangramento clinicamente importante com o uso do pantoprazol. Além disso, o estudo sugeriu um aumento no risco de óbito em pacientes com doenças mais graves.  Metanálises mais atuais sugerem que a profilaxia de úlcera de estresse não tem impacto na mortalidade, mas o uso de inibidores de bombas de prótons poderia aumentar o risco de pneumonia nosocomial e infecção por Clostridioides. Os guidelines recomendam o uso de profilaxia de úlcera de estresse em pacientes críticos com alto risco de sangramento baseando-se em evidência de moderada qualidade. Dessa forma o estudo REVISE foi realizado com o intuito de avaliar a eficiência e segurança da profilaxia de úlcera de estresse em pacientes com ventilação mecânica.  

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico, envolvendo 68 hospitais na Austrália, Brasil, Canadá. Inglaterra, Kwait, Paquistão, Arábia Saudita e Estados Unidos

• Duplo cego

• Considerando uma incidência de 3% do desfecho primário no grupo controle, foi calculada uma amostra de 4800 pacientes no estudo para um poder estatístico de 85% de detectar uma redução absoluta de risco de 1,5% e um alfa de 0,05

População:

• Pacientes internados em UTI em uso de ventilação mecânica incluídos entre 2019 e 2023

Critérios de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos

• Ventilação mecânica

• Expectativa de permanecer em ventilação mecânica pelo menos até o dia seguinte da randomização

Critérios de exclusão:

• Ventilação mecânica por mais de 72h 

• Supressão ácida por sangramento gastrointestinal ativo ou alto risco de sangramento (ex.: sangramento atual, sangramento por úlcera péptica nas últimas 8 semanas, esofagite grave recente, esôfago de Barret e síndrome de Zollinger-Ellison

• Supressão ácida em UTI por mais de 1 dose diária equivalente de um IBP ou antagonista H2

• Dupla antiagregação plaquetária

• Antiagregação plaquetária associado a anticoagulação terapêutica

• Cuidados paliativos

• Gestantes

Intervenção:

• Pantoprazol endovenoso 40 mg 1 vez ao dia por 90 dias ou até a descontinuação da ventilação mecânica

Controle:

• Placebo endovenoso 1 vez ao dia por 90 dias ou até a descontinuação da ventilação mecânica.

Outros tratamentos:

• Não houve descrição de nenhum outro tratamento específico aos pacientes

Desfechos:

• Primário: incidência de sangramento gastrointestinal alto clinicamente relevante em 90 dias

  • Sangramento gastrointestinal alto relevante foi definido quanto houvesse hemorragia evidente (hematêmese, melena, hematoquezia ou hemorragia nasogástrica) associado a pelo menos uma das seguintes características nas 24h seguintes: mudança hemodinâmica caracterizada por redução espontânea de 20 mmHg ou mais de PAS ou PAD, aumento da FC em mais de 20 bpm e redução da PAS de mais de 10 mmHg desencadeada por ortostatismo, necessidade de vasopressores, queda de Hb em mais de 2 g/dL em relação ao basal em um período de até 24h, necessidade de transfusão de pelo menos 2 concentrados de hemácias dentro de 24h para manter nível de Hb estável, necessidade de intervenção terapêutica (tratamento endoscópico, embolização por TC, cirurgia, etc.)

• Secundários: óbito em 90 dias, pneumonia associada à ventilação mecânica, infecção por C. difficile, necessidade de diálise, mortalidade em UTI, mortalidade hospitalar.

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Pantoprazol (N= 2417) x Placebo (N= 2404)

• Idade: 58,2 ± 16,4 x 58,3 ± 16,4

• Apache II: 21,8 ± 8,4 x 21,7 ± 8,2 

• Motivo da internação

  • Clínico: 72,5% x 73,5% 

  • Cirúrgico: 12,2% x 13,5

  • Trauma: 15,3% x 13,0%

• Uso de supressão ácida antes da hospitalização

  • Nenhum: 76,4% x 77,1%

  • IBP: 22,7% x 22,3%

  • Antagonista H2: 0,6% x 0,4%

  • IBP E Antagonista H2: 0,1% x 0,1%

• Uso de glicocorticoide por mais de 1 semana antes da internação: 35,4% x 34,9%

• Uso de glicocorticoide VO ou EV até o 14° dia de UTI: 49,9% x 49,5%

• Tipo de suporte de vida

  • Ventilação mecânica: 100% x 100%

  • Inotrópico ou droga vasoativa: 69,54% x 71,1%

  • Diálise: 6,3% x 6,4%

• Dieta enteral: 91,3% x 92,6%

• Medicamentos que podem afetar o risco de sangramento – até o 14° dia de UTI

  • Heparina não fracionada terapêutica: 12,3% x 11,9%

  • Heparina não fracionada profilática: 27,5% x 27,0% 

  • Heparina de baixo peso molecular terapêutica: 8,0% x 7,6%

  • Heparina de baixo peso molecular profilática: 61,3% x 62,1%

  • Varfarina: 0,8% x 0,7%

  • Novos anticoagulantes: 3,2% x 3,5%

  • AAS: 18,8% x 18,3%

  • Clopidogrel: 2,3% x 2,6%

  • AINES: 2,3% x 1,7%

Resultados:

• Houve uma menor incidência de sangramento digestivo alto relevante em 90 dias no grupo pantoprazol em comparação ao grupo controle, sendo 1,0% vs. 3,5%, respectivamente (DA 2,5; IC 95% 1,6 a 3,3)

• Não houve diferença na mortalidade em 90 dias entre os grupos, sendo de 29,1 vs 30,9% (DA 1,7; IC95% -0,9 a 4,3)

• Não houve diferença na incidência de pneumonia associada à ventilação mecânica entre os grupos: 23,2% x 23,8% (RR 1,0; IC95% 0,89 a 1,12)

• Não houve diferença na incidência de infecção por Clostridioide difficile entre os grupos: 1,2% x 0,7% (RR 1,78; IC95% 0,96 a 3,29)

• Não houve diferença na necessidade de diálise entre os grupos: 6,1% x 6,0% (RR 1,04; IC95% 0,83 a 1,31)

• Não houve diferença na mortalidade hospitalar entre os grupos: 26,3% x 28,4% (RR 0,96; IC95% 0,86 a 1,07)

• Não houve diferença na mortalidade em UTI entre os grupos: 20,3% x 21,5% (RR 0,98; IC95% 0,87 a 1,11) 

Conclusões:

• Em pacientes em uso de ventilação mecânica, o uso de pantoprazol como profilaxia de úlcera de estresse reduziu a incidência de sangramento digestivo alto em 90 dias em comparação ao placebo

Pontos Fortes: 

• Ensaio clínico randomizado grande, multicêntrico, internacional, envolvendo países desenvolvidos e subdesenvolvidos, o que aumenta a validade externa dos resultados observados

• O estudo avaliou sangramento digestivo alto clinicamente relevante, restringindo a sangramentos que de fato poderia gerar algum impacto ao paciente e que poderia realmente interferir em mortalidade, tempo de internação e recursos terapêuticos

Pontos Fracos:

• A interpretação de PAV deve ser realizada com cuidado, pois não existe uma definição universalmente aceita para tal e pode haver viés de observação

• O estudo foi restrito a pacientes críticos com necessidade de ventilação mecânica. Por mais que no estudo, a maioria dos pacientes necessitavam de inotrópicos ou drogas vasoativas, os resultados não podem ser aplicados com segurança para pacientes sem ventilação mecânica.