Pergunta:

• O uso de pioglitazona em pacientes com diabetes tipo 2 e evidência de doença macrovascular diminui a morbidade e mortalidade cardiovascular? 

Background:

• Pacientes com diabetes tipo 2 (DM2) geralmente apresentam alto risco de eventos cardiovasculares fatais e não-fatais, sendo uma causa significativa de mortalidade nestes indivíduos. A Pioglitazona é um hipoglicemiante oral que atua como agonista do fator de transcrição nuclear PPAR-ɣ, reduzindo a resistência à insulina e também marcadores inflamatórios, como a PCR ultrassensível, independentemente do controle glicêmico. O estudo PROactive buscou avaliar se o uso da pioglitazona reduz a morbi-mortalidade macrovascular em pacientes com DM2 de alto risco, além de avaliar a segurança e a tolerabilidade deste tratamento. 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (321 centros em 19 países da Europa) 

• Duplo-cego

• Controlado por placebo

• Randomização 1:1  

• Cálculo de 5.000 participantes (2.500 por grupo) para uma incidência de 760 eventos (6% ao ano), com poder de 91% de detectar uma redução de pelo menos 20% no desfecho primário 

População:

• Pacientes com diabetes tipo 2 e evidência de doença macrovascular, recrutados entre 2001 e 2002 

Critérios de Inclusão:

• Idade de 35 a 75 anos 

• Diagnóstico de diabetes tipo 2 com HbA1c > 6,5% apesar do tratamento com dieta ou antidiabéticos orais 

  • Os pacientes podiam estar usando insulina, desde que em combinação com antidiabéticos orais

• Evidência de doença macrovascular, com um dos seguintes critérios:

  • Infarto do Miocárdio nos últimos 6 meses

  • Intervenção percutânea ou cirurgia de revascularização nos últimos 6 meses

  • Síndrome coronariana aguda nos últimos 3 meses

  • Evidência objetiva de doença arterial coronariana (teste do exercício positivo, angiografia com estenose > 50% ou cintilografia positiva) 

  • História de doença arterial obstrutiva periférica sintomática (claudicação intermitente, índice tornozelo-braquial < 0,9 ou amputação) 

Critérios de Exclusão:

• Diabetes tipo 1 (ou história de cetoacidose prévia ou necessidade de insulina no primeiro ano do diagnóstico de diabetes)

• Tratamento do diabetes apenas com insulina

• Planejamento de cirurgia de revascularização

• Insuficiência cardíaca sintomática (NYHA ≥ 2)

• Úlcera, gangrena ou dor em repouso de membros inferiores

• Hemodiálise

• Disfunção hepática significativa (TGP > 2,5x o limite superior da normalidade) 

Intervenção:

• Pioglitazona via oral, com dose inicial de 15 mg, aumentada para 30 mg após 2 meses e, posteriormente, para até 45 mg/dia, conforme tolerância do paciente. A dose poderia ser ajustada durante o estudo e mantida entre 15 e 45 mg/dia.

Controle:

• Placebo via oral 

Outras Definições:

• Alvo de HbA1c < 6,5% em ambos os grupos 

• Os investigadores foram incentivados a otimizar todas as terapias, especialmente o tratamento de dislipidemia e da hipertensão arterial 

Desfechos:

• Primário: desfecho macrovascular composto por mortalidade por todas as causas, infarto do miocárdio não-fatal, síndrome coronariana aguda, intervenção cardíaca (incluindo cirurgia de revascularização), intervenção coronariana percutânea, AVC, amputação maior de membro inferior (acima do tornozelo), cirurgia de revascularização de membro inferior 

• Secundários: desfecho combinado de mortalidade por todas as causas, infarto do miocárdio e AVC; mortalidade cardiovascular e componentes individuais do desfecho primário

Características dos Pacientes:

• Total = 5.238 participantes  

• Pioglitazona (N = 2.605) x Placebo (N = 2.633)

  • Idade média (anos): 61,9 ± 7,6 x 61,6 ± 7,8

  • Sexo masculino: 67% x 66%

  • Etnicidade branca: 98% x 99%

  • Tempo do diagnóstico de diabetes (anos): 8 (4 - 13) x 8 (4 - 14)

  • HbA1c média: 7,8% x 7,9% 

  • IMC médio (kg/m²): 30,7 x 31

  • PA média (mmHg): 144/83 x 143/83 

  • História de hipertensão: 75% x 76%

  • Tabagismo atual: 13% x 14%

  • Tabagismo prévio: 46% x 44%

  • Doença microvascular: 43% x 41% 

  • Doença macrovascular:

    • Infarto prévio: 47% x 46%

    • AVC prévio: 19% x 19%

    • Intervenção coronariana prévia: 31% x 31% 

    • Síndrome coronariana aguda: 14% x 14%

    • Evidência de doença coronariana: 48% x 48%

    • Doença arterial periférica obstrutiva: 19% x 20%

    • Dois ou mais critérios macrovasculares: 47% x 49%

  • Tratamento:

    • Metformina isolada: 10% x 10%

    • Sulfonilureia isolada: 20% x 19% 

    • Metformina + Sulfonilureia: 25% x 25% 

    • Insulina + antidiabéticos orais: 24% x 24%

    • Dieta isolada: 4% x 4% 

• Descontinuação do tratamento: 16% dos pacientes do grupo da pioglitazona e 17% do grupo placebo

• Follow-up médio de 34,5 meses

Resultados:

• Os pacientes em uso de pioglitazona apresentaram menos eventos do desfecho primário em relação ao placebo, porém essa diferença não foi estatisticamente significativa (HR 0,9; IC 95% 0,80 a 1,02; p = 0,095)

• Os pacientes em uso de pioglitazona apresentaram um risco 16% menor no desfecho secundário combinado de morte por qualquer causa, infarto não-fatal ou AVC não fatal em comparação ao grupo placebo (HR 0,84; IC 95% 0,72 a 0,98; p = 0,027), com NNT de 48 pacientes por 3 anos para evitar um evento cardiovascular maior 

• O uso de pioglitazona reduziu a necessidade de uso de insulina em 53% em relação ao placebo (HR 0,47; p = 0,0001)

• O uso de pioglitazona resultou em uma redução de HbA1c de -0,8%, comparado a -0,3% com o placebo (p = < 0,0001)

• O uso de pioglitazona também resultou em uma redução de triglicérides -11,4 em comparação com +1,8 no grupo placebo (< 0,0001), um aumento de HDL de 19,0 em comparação com 10,1 no placebo (<0,0001) e um discreto aumento do LDL de 7,2 em comparação com 4,9 no placebo (p = 0,003) 

• Houve uma discreta redução da pressão arterial sistólica de -3 mmHg em comparação com o grupo placebo (p = 0,03)

• Houve um aumento significativo de insuficiência cardíaca no grupo da pioglitazona (11% vs 8%; p < 0,0001), porém não houve diferença significativa no número de óbitos por insuficiência cardíaca entre os grupos (1% em ambos os grupos, p = 0,634) 

• Os pacientes em uso de pioglitazona também apresentaram uma maior incidência de edema (562 vs 341 pacientes) em comparação ao grupo placebo 

• Os pacientes em uso de pioglitazona apresentaram uma incidência maior de hipoglicemia (28% vs 20%, p < 0,0001) em comparação ao placebo, porém não houve diferença significativa em relação à hipoglicemia com necessidade de admissão hospitalar 

• Os pacientes em uso de pioglitazona apresentaram um ganho de peso de 3,6 kg, enquanto o grupo placebo teve uma perda de 0,4 kg (p < 0,0001) 

• Não houve diferença na incidência de câncer, mas houve alguns desequilíbrios nos tipos de neoplasia, com uma incidência discretamente maior de neoplasia de bexiga (14 vs 6; p = 0,069) no grupo que fez uso da pioglitazona

Conclusões:

• O uso de pioglitazona reduziu de forma significativa o desfecho secundário composto de morte por todas as causas, infarto do miocárdio ou AVC em pacientes com diabetes tipo 2 e evidência de doença macrovascular.  

Pontos Fortes:

• Ensaio clínico randomizado e controlado por placebo, garantindo robustez e confiabilidade nos resultados.

• Número adequado de participantes recrutados em múltiplos centros e países, aumentando a validade externa do estudo.

• Inclusão de pacientes em diferentes tipos de tratamento para o diabetes (dieta, antidiabéticos orais e insulina), proporcionando uma visão abrangente.

• Realização da análise por intenção de tratar, refletindo uma abordagem prática e realista, compatível com a vida real.

Pontos Fracos:

• População predominantemente branca, limitando a aplicabilidade dos resultados a outras etnias.

• Não incluiu pacientes sem eventos macrovasculares prévios, restringindo a generalização dos resultados para a prevenção primária.

• Não avaliou fraturas como possível evento adverso, uma consideração importante para a segurança do tratamento a longo prazo.

• O estudo não atingiu significância estatística no desfecho primário proposto, que era um composto de eventos macrovasculares, embora tenha demonstrado benefício no desfecho secundário (mortalidade por todas as causas, infarto do miocárdio e AVC).

• Confusão em relação aos termos "cardiovascular" e "macrovascular", que não são intercambiáveis e podem levar a interpretações errôneas dos resultados.

• Utilização de desfechos compostos, que podem mascarar diferenças significativas entre os componentes individuais, dificultando a interpretação dos resultados e a aplicação prática dos achados.