Pergunta

• O anticorpo monoclonal Prasinezumabe é capaz de reduzir progressão de sintomas em pacientes com Doença de Parkinson em estágio inicial?

Background

• A doença de Parkinson apresenta, entre suas características patogênicas, o acúmulo de α-sinucleína. O prasinezumabe é um anticorpo monoclonal que se liga seletivamente a essa proteína agregada. Em estudos com modelos animais, observou-se redução do acúmulo intracelular de α-sinucleína e da perda sináptica, além da reversão de astroglioses e microglioses, com consequente melhora do desempenho funcional em camundongos. Em testes de fase 1, o prasinezumabe demonstrou penetração no cérebro e redução dose-dependente dos níveis de α-sinucleína livre no soro, tanto em voluntários saudáveis quanto em pacientes com Parkinson. O estudo clínico PASADENA avaliou a eficácia e a segurança do prasinezumabe em doses baixas (1500 mg) e altas (4500 mg) em indivíduos com doença de Parkinson em estágio inicial.

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (57 centros e 5 países - Austria, França, Alemanha, Espanha e Estados Unidos)

• Duplo cego.

• Controlado por placebo.

• Estudo realizado em duas fases: 

  • Primeira fase com duração de 52 semanas, com 3 grupos (placebo, 1500mg e 4500mg de Prasinezumabe) com randomização em proporção 1:1:1, estratificado de acordo com idade, sexo e uso prévio de inibidores MAO-B. O desfecho primário foi avaliado para a primeira fase.

  • Segunda fase exploratória: após as 52 semanas, os pacientes que receberam placebo foram randomizados em proporção 1:1 para receber 1500mg ou 4500mg da intervenção.

• Cálculo de 100 participantes por grupo para um poder estatístico de 80%, com nível de significância bicaudal de 0,05, para detectar uma diferença de 3 pontos na escala clínica do desfecho primário.

População

• Pacientes adultos com diagnóstico de Doença de Parkinson em estágio inicial entre 2017 e 2019.

Critérios de Inclusão

• Doença de Parkinson em estágio inicial (estágios 1 ou 2 na escala de Hoehn e Yahr)

• Alteração de imagem SPECT do transportador de dopamina consistente com a doença de Parkinson.

Critérios de Exclusão

• Nenhum tratamento anterior para os sintomas da doença de Parkinson.

  • Doses estáveis de um inibidor da monoamina oxidase B (MAO-B) poderiam ser continuadas.

Intervenção

• Grupo 1: Prasinezumabe IV 1500 mg a cada 4 semanas, por 52 semanas.

• Grupo 2: Prasinezumabe IV 4500 mg a cada 4 semanas, por 52 semanas.

  • Os participantes com peso corporal inferior a 65 kg receberam apenas 3500 mg.

Controle

• Placebo em mesma posologia

• Após 52 semanas, os pacientes foram randomizados para receber uma das doses de Prasinezumabe.

Desfechos

• Primário: Diferença entre os grupos na soma das pontuações das partes I, II e III da Revisão da Escala Unificada de Classificação da Doença de Parkinson (MDS-UPDRS). O desfecho primário foi avaliado apenas para a primeira fase (primeiras 52 semanas).

  • Parte I: avaliação de aspectos não motores da vida diária

  • Parte II: avaliação de aspectos motores de experiências da vida diária

  • Parte III: avaliação motora

 Secundários: Variação das Parte I a III da MDS-UPDRS separadamente; Média de ligação do 123I-ioflupano no putâmen ipsilateral ao lado clinicamente mais afetado (striatal binding ratio [SBR]); Pontuação em escalas de avaliação cognitiva, impressão global de melhora clínica, atividade da vida diária; primeira ocorrência de um aumento de 3 pontos na pontuação das partes I ou II do MDS-UPDRS (análise de tempo até o evento); Início do tratamento dopaminérgico (levodopa ou agonista da dopamina).

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

Total = 316 pacientes // Masculino 67% e Feminino 33%

Placebo  (N=105 ) x Prasinezumabe 1500mg (N=105) x Prasinezumabe 4500mg (N=106):

• Idade (anos): 59,9 x 60,3 x 59,4

• Sexo masculino (%): 67,6 x 67,6 x 67,0

• Tempo desde o diagnóstico em meses: 10,0 x 10,3 x 10,1

• Estágio de Hoehn e Yahr

  • Estágio 1 (%) — 19,0 x 27,6 x 27,4

  • Estágio 2 (%) — 81,0 x 72,4 x 72,6

• Tratamento com inibidor de MAO-B (%): 36,2 x 36,2 x 36,8

• Pontuação na parte I do MDS-UPDRS: 4,9 x 4,6 x 4,3

• Pontuação na parte II do MDS-UPDRS : 5,6 x 4,9 x 5,5

• Pontuação na parte III do MDS-UPDRS: 21,5 x 21,9 x 21,0

Resultados

• Não houve diferença na soma das pontuações na escala de avaliação clínica entre os grupos.

• O aumento médio na soma das pontuações das partes I, II e III do MDS-UPDRS foi de 9,4 ± 1,2 pontos no grupo placebo, 7,4 ± 1,2 pontos no grupo prasinezumabe 1500 mg e 8,8 ± 1,2 pontos no grupo prasinezumabe 4500 mg.

• As diferenças médias ajustadas, em comparação com o placebo, foram de –2,0 pontos (Intervalo de Confiança [IC] de 80% –4,2 a 0,2; P = 0,24) para prasinezumabe 1500 mg e –0,6 pontos (IC de 80%, –2,8 a 1,6; P = 0,72) para prasinezumabe 4500 mg.

• Não houve diferença quando analisada cada uma das três partes do MDS-UPDRS (I, II e III), com exceção para a parte III do MDS-UPDRS com a dose de 1500 mg (diferença média ajustada de -1,9; IC 80% -3,5 a -0,3).

• Não houve diferença na análise exploratória do desfecho primário na segunda fase entre as diferentes doses de prasinezumabe até a semana 104.

• Não houve diferença entre os grupos na mudança média no SBR do 123I-ioflupano SPECT no putâmen ipsilateral ao lado clinicamente mais afetado. 

• 282 participantes (89,2%) tiveram pelo menos um evento adverso (82,9% no grupo placebo, 93,3% prasinezumabe 1500mg e 91,5% prasinezumabe 4500mg.

• Eventos adversos graves ocorreram em 4,8% dos participantes do grupo placebo, 6,7% no grupo prasinezumabe 1500 mg e 7,5%no grupo prasinezumabe 4500 mg.

• Reações à infusão ocorreram em 19,0% no grupo prasinezumabe 1500 mg, 34,0% no grupo prasinezumabe 4500 mg e16,2% no grupo placebo.

Conclusões

• A terapia com prasinezumabe não mostrou diferença significativa em relação ao placebo na progressão clínica (soma das pontuações das partes I, II e III do MDS-UPDRS) em pacientes com Doença de Parkinson em fase inicial.

Pontos Fortes

• Randomização realizada com estratificação pelas características clínicas.

• Incluiu pacientes sem tratamento dopaminérgico, representando pacientes no início da doença.

Pontos Fracos

• Falta de representatividade de asiáticos, latinos e negros.

• Omissão de pacientes que iniciaram terapia dopaminérgica da análise de dados (quase 30%). 

• Utilizou intervalo de confiança de 80% para os desfechos secundários, não sendo possível estabelecer conclusões.