Pergunta

• A manutenção de pimavanserina em pacientes com psicose relacionada à demência que apresentaram resposta inicial à medicação é capaz de reduzir o risco de novos surtos psicóticos?

Background

• As principais causas de demência, como a Doença de Alzheimer, demência com corpos de Lewy, demência na Doença de Parkinson, demência vascular e demência frontotemporal, podem estar associadas a alucinações e delírios. Essas condições podem gerar distúrbios comportamentais, sobrecarga no cuidador, piora na qualidade de vida, necessidade de internação em asilos e um declínio cognitivo mais rápido. Antipsicóticos típicos e atípicos são frequentemente usados off-label para tratar os sintomas psicóticos, mas podem ter efeitos adversos, como piora da cognição, efeitos extrapiramidais e riscos aumentados de morte em idosos.

• A pimavanserina é um modulador de receptores de serotonina, agindo principalmente como um antagonista e agonista inverso do receptor 5-HT2A, com menor atividade no 5-HT2C, sem ação significativa em outros receptores. Em um estudo prévio de 6 semanas, a pimavanserina mostrou eficácia superior no tratamento da psicose relacionada à Doença de Parkinson em pacientes com comprometimento cognitivo. Outro estudo breve e controlado com placebo mostrou que a pimavanserina foi mais eficaz em pacientes com psicose mais severa relacionada à Doença de Alzheimer. Com base nesses achados preliminares, o estudo HARMONY foi realizado para avaliar a segurança e a eficácia sustentada da pimavanserina no tratamento de delírios e alucinações associados às várias formas comuns de demência. 

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (101 centros em países da Europa, América do Norte e América Latina).

• Estudo realizado em duas fases:

  • Primeira fase: aberta, todos os pacientes recebiam a intervenção. Aqueles que apresentavam resposta ao tratamento participavam da segunda fase;

  • Segunda fase: duplo cego, controlado por placebo. Randomização em proporção 1:1 e estratificado conforme o tipo de demência e a região geográfica.

• Estimou-se que seriam necessários 75 eventos de recaída pós-randomização para obter um poder estatístico de 90%, com alfa bicaudal de 0,05 considerando um hazard ratio estimado de 0,47. Planejou-se uma única análise interina utilizando o limite de interrupção de O’Brien-Fleming, considerando que um valor de p bilateral de 0,0066 para o hazard ratio da diferença no tempo até um surto a interrupção do estudo na análise interina.

• Patrocinado pela indústria (Acadia Pharmaceuticals).

População

• Adultos de 50 a 90 anos com as formas mais comuns de demência e sintomas psicóticos entre 2017 e 2019. 

Critérios de Inclusão

• Preencher critérios para demência (National Institute on Aging–Alzheimer’s Association)

• Preencher critérios clínicos para um ou mais dos seguintes quadros: Demência associada à Doença de Parkinson, Demência com Corpúsculos de Lewy, Doença de Alzheimer possível ou provável, Demência Frontotemporal ou Demência Vascular.

• Pontuação de 6 a 24 no Mini Exame do Estado Mental (MMSE).

• Sintomas psicóticos por pelo menos 2 meses.

• Parceiro de cuidados capaz de relatar de forma confiável os sintomas do paciente.

• Pontuação total de 10 ou mais na Escala de Avaliação de Sintomas Positivos - Alucinações e Delírios (SAPS–H+D).

• Subpontuação global de 4 ou mais no SAPS–H+D.

• Pontuação de 4 ou mais na Impressão Clínica Global - Severidade (CGI-S).

• Dose estável de inibidores de acetilcolinesterase ou memantina por 12 semanas antes da triagem.

Critérios de Exclusão

• Uso de antipsicóticos nas últimas 2 semanas ou cinco meias-vidas antes do início e durante o estudo.

Intervenção

• Fase inicial open-label: todos os pacientes receberam pimavanserina na dose de 34 mg uma vez ao dia (redução da dose para 20mg ao dia era permitida em caso de efeitos colaterais entre as semanas 1 e 4). 

• Fase randomizada, duplo-cego: Continuar pimavanserina uma vez ao dia. 

Controle

• Fase randomizada, duplo-cego: placebo em mesma posologia.

Outros tratamentos:

• Somente os pacientes que atenderam aos critérios predefinidos para resposta ao tratamento foram aleatoriamente designados na segunda fase do estudo.

Desfechos

• Primário: Tempo desde a randomização até o surto de psicose, definido por:

  • Aumento de pelo menos 30% na pontuação total do SAPS–H+D e uma pontuação de 6 ou 7 no CGI-I.

  • Hospitalização devido a psicose relacionada à demência.

  • Interrupção do tratamento ou retirada do estudo por falta de eficácia.

  • Uso de outros antipsicóticos para tratar a psicose relacionada à demência.

• Secundários: Tempo desde a randomização até a descontinuação do estudo por qualquer motivo.

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

Total = 217 pacientes // Masculino 39,7% e Feminino 60,3%

Pimavanserina (N=105)  x Placebo (N=112):

• Idade (média): 73,8 x 74,9

• Female sex (%): 59,0 x 61,6

• Brancos (%): 98,1 x 98,2

• Grupo étnico Hispânico ou Latino (%): 23,8 x 23,9

• Participantes morando em casa (%): 89,5 x 97,3

• Idade do início do comprometimento cognitivo: 70,1 x 71,2

• Duração do comprometimento cognitivo (anos): 4,2 x 4,2

• Histórico de sintomas psicóticos (%): 

  • Alucinações auditivas: 80,2 x 82,9

  • Alucinações visuais: 76,2 x 82,9

  • Delírio: 76,2 x 86,5

• Subtipo principal de demência (%):

  • Doença de Alzheimer: 63,8 x 62,5

  • Demência com corpúsculos de Lewy: 5,7 x 3,6

  • Demência Frontotemporal: 1,0 x 1,8

  • Demência da Doença de Parkinson: 18,1 x 20,5 

  • Demência Vascular: 11,4 x 11,6

• Região geográfica (%):

  • América do Norte: 26,7 x 25,9

  • América Latina: 6,7 x 8,0

  • Europa Ocidental: 61,9 x 59,8

  • Europa Oriental: 4,8 x 6,2

• Uso de medicações para demência (%): 77,1 x 64,3

• Uso de inibidor de acetilcolinesterase (%): 46,7 x 37,5

• Uso de inibidor de antidepressivo (%): 13,3 x 20,5

• MEEM:  18,3 x 17,9

• SAPS-H+D: 5,0 x 5,2

• CGI-S:  2,3 x 2,3

Resultados

• A manutenção do uso da pimavanserina foi associada a menor frequência de surtos com sintomas psicóticos.

Gráfico

 

 

Título: Frequência de Surtos com Sintomas Psicóticos

Duas colunas: Pimavanserina = 13% e Placebo = 28%

HR 0,35; IC 95% 0,17 a 0,73; P = 0,005

 

• O estudo foi parado precocemente por ultrapassar o limite de eficácia na análise interina planejada.

• No momento da análise interina, a frequência de surtos foi de 13% no grupo pimavanserina e 28% no grupo placebo (hazard ratio para o tempo até a surto 0,35; intervalo de confiança [IC] de 95%, 0,17 a 0,73; P=0,005).

• A taxa de descontinuação do estudo foi de 22% no grupo pimavanserina e de 38% no grupo placebo.

• Houve  um aumento médio de 1,0 pontos no MEEM durante a fase aberta. Na segunda fase, não houve diferença entre os grupos na variação da pontuação.

• Houve uma redução média de -0,7 pontos no ESRS-A durante a fase aberta. Na segunda fase, houve redução de -0,9 pontos no grupo pimavanserina, -0,4 pontos no grupo placebo, favorecendo a pimavanserina.

• Durante a fase aberta, 36,2% dos pacientes apresentaram eventos adversos, sendo os mais comuns infecção do trato urinário (5,1%), constipação (2,6%) e hipertensão (2,3%). Eventos adversos graves ocorreram em 5,1% dos participantes, e a mortalidade foi de 0,3%. O prolongamento médio do QTcF foi de 5,4 msec. Eventos adversos relacionados ao prolongamento do QT foram observados em 1,3% dos pacientes.

• Na fase duplo-cega, os eventos adversos mais comuns no grupo pimavanserina incluíram cefaleia (9,5% vs. 4,5% no placebo), infecção do trato urinário (6,7% vs. 3,6%) e constipação (3,1%). A incidência de eventos adversos graves foi semelhante entre os grupos. Dois pacientes, um de cada grupo, apresentaram valores assintomáticos de QTcF superiores a 500 msec.

Conclusões

• Pacientes com psicose relacionada à demência que apresentaram resposta inicial à pimavanserina tiveram menor risco de novos surtos com a continuidade do medicamento do que com a descontinuação.

Ponto a Ponto

Pontos Fortes

• Uso de análise intention-to-treat.

Pontos Fracos

• A exigência de resposta sustentada na fase aberta limitou a avaliação de pacientes que não atenderam aos critérios de resposta total.

• Como o estudo foi interrompido precocemente por eficácia, a capacidade de avaliar os preditores clínicos de surto foi prejudicada.

• É possível que tanto o grupo de intervenção quanto o placebo tivessem mais eventos de surtos ou efeitos adversos se o estudo tivesse sido mais longo. 

• Possível efeito da medicação em pacientes com Doença de Parkinson (já previamente confirmada por outros estudos) pode ter enviesado resultado global.

• Baixa representatividade de pacientes latinoamericanos.

• A indústria foi responsável pelo desenho, pela condução do estudo e pela análise estatística. Além disso, a primeira versão do artigo final foi escrita pelo último autor com auxílio de um escritor médico pago pelo patrocinador.