Pergunta:

• Em pacientes com acromegalia e controle bioquímico inadequado com o uso de análogos de somatostatina de primeira geração, o pasireotide de liberação prolongada é mais eficaz?

Background:

A acromegalia é causada por um adenoma hipofisário produtor de GH. Quando não há cura com cirurgia transesfenoidal é necessário tratamento adjuvante com ligantes de somatostatina. O pasireotide é um ligante de segunda geração com alta afinidade para receptores SSTR5. Neste contexto, o presente estudo avaliou se o uso de pasireotide é superior ao uso de ligantes de primeira geração (octreotide e lanreotide) para o controle bioquímico da acromegalia.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico multicêntrico, realizado em 51 centros de 18 países.

• Randomização na proporção 1:1:1 (pasireotide 40 mg, 60 mg, controle), com estratificação por valor de GH.

• Estudo aberto (open-label).

• O cálculo amostral previa a inclusão de 62 pacientes em cada braço, a fim de detectar uma diferença de pelo menos 20% no desfecho primário entre o grupo pasireotide e o controle, com um nível de significância (alfa) de 5% e poder estatístico de 90%.

População:

• Pacientes com acromegalia descontrolada, incluídos entre 2010 e 2012

Critérios de Inclusão:

• Idade superior a 18 anos.

• Acromegalia inadequadamente controlada, definida por GH > 2,5 µg/L e IGF-1 > 1,3 vezes o limite superior da normalidade (LSN) para idade e sexo.

• Uso prévio de monoterapia com análogos de somatostatina de primeira geração (octreotide 30 mg ou lanreotide 120 mg mensalmente) por pelo menos 6 meses.

Critérios de Exclusão:

• Uso prévio de pasireotide.

• Uso concomitante de pegvisomant ou cabergolina.

• Radioterapia (RxT) nos últimos 10 anos.

• Presença de tumor grande com compressão significativa do quiasma óptico.

Intervenção:

• Pasireotide 40 mg via intramuscular, administrado mensalmente, OU

• Pasireotide 60 mg via intramuscular, administrado mensalmente.

Controle:

• Continuação do tratamento com octreotide 30 mg ou lanreotide 120 mg, administrados mensalmente.

Desfechos:

• Primário: controle bioquímico, definido como GH < 2,5 µg/L e IGF-1 dentro dos valores normais para idade e sexo, em 24 semanas.

• Secundários: proporção de pacientes com IGF-1 normal, redução de 25% no tamanho tumoral, qualidade de vida e sintomas, além da avaliação de efeitos colaterais.

Características dos Pacientes:

• Total de 198 pacientes incluídos

  • Pasireotide 40 mg (N=65) x Pasireotide 60 mg (N=65) x Controle (N=68)

  • Sexo feminino: 58% x 54% x 56%

  • Brancos: 82% x 80% x 82%

  • Média de idade (em anos): 46 x 45 x 46,5

  • Tempo médio desde o diagnóstico (em meses): 50 x 54,5 x 53,8

  • Cirurgia prévia: 77% x 63% x 60%

  • GH médio (μg/L): 17,6 x 12,1 x 9,5

  • IGF-1 (em relação ao LSN): 2,6 x 2,8 x 2,9

  • Presença de diabetes mellitus (DM): 72% x 60% x 69%

Resultados:

• O desfecho primário foi alcançado com frequência significativamente maior nos grupos tratados com pasireotide em comparação ao grupo controle (p < 0,001). Especificamente, 15% dos pacientes no grupo pasireotide 40 mg e 20% no grupo pasireotide 60 mg atingiram o controle bioquímico, enquanto nenhum paciente no grupo controle obteve esse resultado.

• A normalização dos níveis de IGF-1 foi observada em 25% dos pacientes no grupo pasireotide 40 mg e em 26% no grupo pasireotide 60 mg, ao passo que nenhum paciente no grupo controle atingiu a normalização ao longo do estudo.

• A redução percentual dos níveis de IGF-1 na semana 24 foi de -28% (IC 95%, -37,1 a -18,9) no grupo pasireotide 40 mg, -38,6% (IC 95%, -47,3 a -29,9) no grupo pasireotide 60 mg e -7,2% (IC 95%, -14,2 a -0,2) no grupo controle.

• Uma redução tumoral de pelo menos 25% foi significativamente mais comum nos pacientes tratados com pasireotide, ocorrendo em 18,5% dos pacientes no grupo 40 mg e em 10,8% no grupo 60 mg, em comparação a apenas 1,5% dos pacientes no grupo controle.

• Os grupos tratados com pasireotide também apresentaram uma melhora mais pronunciada dos sintomas e da qualidade de vida.

• Os efeitos colaterais mais comuns foram hiperglicemia, diabetes e diarreia, sendo mais frequentes nos grupos pasireotide. A hiperglicemia, por exemplo, foi 30% mais comum nesses grupos em comparação ao grupo controle, e a média de HbA1c aumentou em quase 1% nos grupos tratados com pasireotide ao final do estudo.

Conclusões:

• O tratamento com pasireotide foi mais eficaz do que o tratamento contínuo com análogos de somatostatina de primeira geração na obtenção de controle bioquímico em pacientes com acromegalia não-controlada.

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico, conferindo maior validade externa aos resultados.

• Grande número de pacientes, considerando que a acromegalia é uma doença rara.

• A randomização foi realizada de forma estratificada com base nos níveis de GH, o que ajudou a equilibrar os grupos em termos de severidade da doença, reduzindo o risco de viés de seleção.

• Além do desfecho primário de controle bioquímico, o estudo avaliou desfechos secundários importantes, como a redução do volume tumoral e a qualidade de vida, proporcionando uma visão abrangente dos efeitos do tratamento.

Pontos Fracos:

• Manter os pacientes no grupo controle com análogos de somatostatina de primeira geração, que já não proporcionavam controle bioquímico adequado, é uma abordagem controversa. Na prática clínica, esses pacientes provavelmente receberiam um segundo medicamento em associação. Os autores justificaram essa abordagem para permitir uma comparação direta com o pasireotide, mas o fato de nenhum paciente do grupo controle ter alcançado controle bioquímico era previsível.

• A falta de cegamento pode introduzir viés de desempenho e detecção, já que tanto os pesquisadores e quantos os pacientes estavam cientes do tratamento recebido, o que pode influenciar a avaliação dos desfechos subjetivos, como qualidade de vida.

• O estudo observou uma alta incidência de efeitos colaterais, como hiperglicemia e diabetes, especialmente nos grupos tratados com pasireotide. Isso levanta preocupações sobre a segurança a longo prazo do medicamento.