Pergunta:

• Em pacientes com síndrome do desconforto respiratório, o uso de óxido nítrico inalatório em baixas doses resulta em melhores desfechos?

Background:

• O óxido nítrico inalatório (NO) é um potente vasodilatador pulmonar, aumentando o fluxo sanguíneo para as regiões ventiladas do pulmão e reduzindo o distúrbio ventilação/perfusão. Estudos experimentais e clínicos mostram que esta medicação é capaz de melhorar a oxigenação em pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo (SDRA), contudo há dúvida quanto ao impacto do tratamento em desfechos centrados no paciente, como mortalidade. Diante desta incerteza, foi realizado este estudo para avaliar o impacto do uso de NO em dose baixa, em pacientes com SDRA. 

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico multicêntrico (46 hospitais nos Estados Unidos).

• Randomizado.

• Duplo cego, controlado com placebo.

• Foi calculado que seriam necessários 385 pacientes para ter 80% de poder para demonstrar uma diferença de 3,5 dias no desfecho primário, com erro alfa de 5%. 

População:

• Pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo moderado a grave, incluídos de 1996 a 1999.

Critérios de inclusão:

• Adultos (> 18 anos)

• SRDA moderada a grave 

  • PaO2/FiO2 < 250

  • Infiltrado bilateral

  • Ausência de sinais de sobrecarga de câmaras esquerdas

• Dentro de 72h do início da hipoxemia grave

• FiO2 entre 50% e 95% ou PEEP maior ou igual a 8 cmH2O

Principais critérios de exclusão:

• Falências orgânicas não pulmonares graves

• Sepse grave

• Choque distributivo persistente

• Trauma de crânio grave

• Grandes queimados

• Gestantes

• Imunossupressão grave

Intervenção:

• Óxido nítrico inalatório a 5 ppm

Controle:

• Placebo (gás) em fluxo equivalente

Outros tratamentos:

• Os pacientes recebiam o tratamento até 28 dias, a ocorrência de morte ou de melhora da oxigenação (SpO2 > 92% ou PaO2 > 63 mmHg com FiO2 de 40% ou menos e PEEP de 5cmH2O ou menos). 

• Nos casos de melhora da oxigenação, o NO era reduzido gradualmente, 1 ppm a cada 30 minutos. O NO era removido caso o paciente tolerasse um período de 24 horas com 0 ppm. 

• Em todos os pacientes, era instalado o sistema de entrega do NO, sendo que, no grupo intervenção, havia uma monitorização ativa da quantidade entregue (em ppm) e dos níveis de NO2 exalados. Essa monitorização era realizada por uma equipe independente, que não era responsável pelo cuidado do paciente.

Desfechos:

• Primário: número de dias vivos e livre de ventilação mecânica em 28 dias.

• Desfechos secundários: mortalidade, pacientes com critérios de oxigenação suficiente para extubação (FiO2 menor ou igual a 40%, PaO2 de 60 mmHg ou mais e PEEP de 5cmH2O ou menos, sem a necessidade do NO), dias vivo após um teste de respiração espontânea.

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• As principais características dos grupos no momento da randomização são apresentadas a seguir:

• NO (N=192) x Placebo (N=193)

  • Idade: 50 x 50 anos

  • Sexo masculino: 52% x 54%

  • Etiologia da SDRA:

    • Pneumonia: 46% x 46%

    • Procedimentos cirúrgicos: 37% x 30%

    • Trauma: 27% x 26%

    • Aspiração: 22% x 25%

  • PaO2 /FiO2: 133 x 138

  • PEEP: 10 x 10 cmH2O

  • Tratamentos adicionais:

    • Prona: 5,7% x 7,3%

    • Corticoides: 16% x 15%

Resultados:

• O desfecho primário foi similar entre os grupos. Em 28 dias, o número de dias vivos e livre de ventilação mecânica foi de 10,7 x 10,6 dias nos grupos óxido nítrico e placebo, respectivamente (P = 0,97).

• A mortalidade em 28 dias foi de 23% no grupo NO e 20% no grupo placebo (P = 0,54).

• Os demais desfechos secundários foram similares entre os grupos.

• A PaO2 média foi superior no grupo NO, em relação ao placebo nas primeiras 24h após a randomização, sendo que a partir de 48h essa diferença deixou de existir.  

• A ocorrência de eventos adversos foi similar entre os grupos, porém eventos adversos respiratórios foram mais comuns no grupo placebo (61% x 51%).

Conclusões:

• Em pacientes com síndrome do desconforto respiratório moderada a grave, o uso de óxido nítrico inalatório em dose baixa não resultou em melhores desfechos clínicos. 

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico e randomizado: a condução do estudo em múltiplos centros aumenta a validade externa dos resultados. Já a randomização minimiza o viés de seleção.

• Estudo duplo-cego: nem os pacientes nem os investigadores sabem quem está recebendo o tratamento ativo ou o placebo, reduzindo o viés de observação e expectativa.

• Medidas de desfecho objetivas: utilização de desfechos clínicos claros e objetivos, como mortalidade e dias sem ventilação assistida, que são menos suscetíveis a vieses de interpretação.

Pontos Fracos:

• Aplicação limitada de co-intervenções:  foram aplicados à minoria dos pacientes corticoides e posição prona, que têm benefícios comprovados em pacientes com síndrome do desconforto respiratório agudo.

• Uso de dose fixa de óxido nítrico: a utilização de uma dose fixa para todos os pacientes não considera as necessidades individuais e a variabilidade na resposta ao tratamento. Pacientes com diferentes gravidades de hipertensão pulmonar poderiam se beneficiar de doses ajustadas. Isso limita a validade externa, pois, na prática clínica, a dose de óxido nítrico frequentemente é ajustada conforme a resposta clínica do paciente.

• Heterogeneidade dos pacientes: a variabilidade nas condições dos pacientes (como diferentes causas de síndrome do desconforto respiratório) pode ter afetado a resposta ao tratamento.