Pergunta:

• A terapia com Tofersen reduz a progressão de perda funcional em pacientes com ELA ligada ao gene SOD-1 comparado ao placebo?

Background:

• A Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) é uma doença neuromuscular progressiva, caracterizada pela degeneração dos neurônios motores superiores e inferiores, resultando em falência muscular e óbito, geralmente dentro de 3 a 5 anos após o diagnóstico. Embora a maioria dos casos seja esporádica, cerca de 2% das ocorrências de ELA estão associadas a mutações no gene da superóxido dismutase (SOD1). Nesses casos, acredita-se que a degeneração neuronal seja provocada por um ganho de função tóxico da proteína SOD1 mutante. O Tofersen é um oligonucleotídeo antisense administrado por via intratecal, que atua reduzindo a produção da proteína SOD1, com o objetivo de mitigar os efeitos patológicos da proteína tóxica. Portanto, este estudo avaliou a eficácia e segurança do Tofersen em reduzir a progressão clínica e biomarcadores neurodegenerativos em pacientes com ELA associada a mutações no gene SOD1.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado de fase 3

• Multicêntrico (32 centros em 10 países)

• Duplo cego

• Controlado por placebo

• Randomização na proporção 2:1 (controle x placebo) com balanceamento entre os grupos em relação ao uso de riluzol e/ou edavarone, assim como pacientes que preenchiam critérios para doença de rápida progressão. 

• Os critérios para rápida progressão foram definidos com base na variante do gene SOD1 e na curva estimada de progressão desde o início dos sintomas, medida pela escala de funcionalidade ALSFRS-R. Considerando a possível variabilidade entre diferentes variantes do gene SOD1 e a progressão não-linear da escala ALSFRS-R, análises de subgrupos foram realizadas com base na concentração de neurofilamento de cadeia leve no plasma no início do estudo. 

• Planejado 60 pacientes que preenchiam critérios para rápida progressão para fornecer ao estudo poder 84% para detectar uma diferença média no ALSFRS-R entre grupos (-4,8 vs. -24,7), taxas de sobrevivência de 90% (Tofersen) e 82% (placebo), e nível de significância bicaudal de 0,05.

• Duração de 28 semanas com extensão aberta opcional.

População:

• Pacientes adultos com diagnóstico confirmado de ELA associada à mutação no gene SOD1, incluídos entre 2019 e 2021.

Critérios de Inclusão:

• Adultos (18 anos ou mais) com fraqueza muscular atribuída a ELA com mutação do SOD1 confirmada.

• Capacidade Vital Forçada (CVF) maior ou igual a 50% da predita.

• Se em uso de riluzol, em dose estável por mais de 30 dias.

Critérios de Exclusão:

• Sorologias para HIV ou HCV positivas.

• Infecção atual por Hepatite B.

• História de comprometimento cognitivo, demência ou doença psiquiátrica instável.

• Traqueostomia.

• Gestantes ou lactantes.

• Paciente inscrito em outro ensaio clínico.

• Uso nos últimos 30 dias de diacetyl-bis(N4-methylthiosemicarbazone) ou pirimetamina.

• Uso de edaravona nas últimas 30 horas antes do screening do estudo.

• Etilismo ou uso de drogas de abudo nos últimos 6 meses.

• Implantes vasculares.

• Infecções sistêmicas que necessitem de terapia antimicrobiana ou risco aumentado para sangramentos.

Intervenção:

• Tofersen 100mg em injeção intratecal

  • Três doses quinzenais nas primeiras 6 semanas.

  • Cinco doses mensais subsequentes.

Controle:

• Placebo administrado via injeção intratecal, com o mesmo esquema de administração da intervenção.

Desfechos:

• Primário: diferença do escore total ALSFRS-R na semana 28 em relação ao basal, no subgrupo de pacientes com progressão rápida de doença.

  • A ALSFRS-R consiste em 12 itens distribuídos em quatro subdomínios de função (bulbar, motricidade fina, motricidade grossa e respiração), com pontuações totais variando de 0 a 48, sendo que pontuações mais altas indicam melhor função.

• Secundários: variação na concentração total de proteína SOD1 no líquor (LCR) em relação ao basal, a concentração de cadeias leves de neurofilamento no plasma, a porcentagem da Capacidade Vital Lenta predita (os volumes foram padronizados para idade, sexo e altura), o score de dinamometria manual (média dos escores z de 16 grupos musculares nos braços e pernas, com valores mais altos indicando maior força), o tempo até a morte ou ventilação permanente (≥22 horas de ventilação mecânica por dia durante ≥21 dias consecutivos), o tempo até a morte e segurança.

• Segurança: incidência de eventos adversos relacionados ao tratamento, incluindo dor associada à punção lombar, cefaleia, pleocitose no líquido cefalorraquidiano, níveis elevados de proteínas no LCR e eventos neurológicos graves

Características dos Pacientes:

 

Rápida Progressão
Lenta Progressão

 

• Grupo Rápida Progressão:

• Tofersen (N=39) x Placebo (N=21) 

  • Idade (anos): 47,3 x 54,0

  • Porcentagem masculina: 56% x 52%

  • IMC: 26,7% x 28,0%

  • Uso de Riluzol: 64,0% x 62,0%

  • Uso de Edaravona: 5% x 1%

  • Mediana do tempo desde início de sintomas (meses): 8,3 x 8,3

  • Média da concentração neurofilamento de cadeia leve (pg/mL): 146,2 x 127,3

  • Média da inclinação da curva da ALSFRS-R: -1,74 x -1,81

  • ALSFRS-R total: 36,0 x 35,4

  • Média da porcentagem da CVF predita: 80,3 x 83,7

• Grupo Total:

• Tofersen (N=72) x Placebo (N=36) 

  • Idade (anos): 48,1 x 51,2

  • Porcentagem masculina: 60% x 53%

  • IMC: 26,4% x 27,4%

  • Uso de Riluzol: 62,0% x 61,0%

  • Uso de Edaravona: 8% x 8%

  • Mediana do tempo desde início de sintomas (meses): 11,4 x 14,6

  • Média da concentração neurofilamento de cadeia leve (pg/mL): 100,4 x 89,7

  • Média da inclinação da curva da ALSFRS-R: -1,0 x -0,7

  • ALSFRS-R total: 36,9 x 37,4

  • Média da porcentagem da CVF predita: 82,1 x 85,1

Resultados:

• Não houve diferença estatística no desfecho primário, ou seja, no subgrupo dos paciente de rápida progressão, a mudança na pontuação total da ALSFRS-R do basal para a semana 28 foi de –6,98 pontos no grupo Tofersen e –8,14 pontos no grupo placebo.

• Como não houve diferença estatística para o desfecho primário o valor p não foi calculado para os desfechos secundários na análise do subgrupo de paciente de rápida progressão e todos os resultados foram considerados não significativos estatisticamente.

• No subgrupo de progressão rápida:

  • concentração total da proteína SOD1 no líquor (LCR) com diferença significativa entre os grupos - redução em 29% (tofersen) / aumento de 16% (placebo). (IC 95%: 0,49 a 0,78).

  • concentração média de cadeias leves de neurofilamento no plasma com diferença significativa entre os grupos - redução em 60% (tofersen) / aumento de 20% (placebo). (IC 95%: 0,25 a 0,45).

  • capacidade vital lenta predita sem diferença significativa - redução em 14,3 pontos (tofersen) / redução 22,2 pontos (placebo). 

  • escore de dinamometria manual sem diferença significativa - redução 0,34 (tofersen) / redução 0,37 (placebo)

• No subgrupo de progressão lenta, a concentração total de proteína SOD1 no LCR foi reduzida em 40% no grupo tofersen, em comparação com uma redução de 19% no grupo placebo. 

• A mediana do tempo até a morte ou ventilação permanente não pôde ser estimado devido ao pequeno número de eventos; nenhuma diferença foi observada na porcentagem de participantes que faleceram ou necessitaram de ventilação permanente no grupo tofersen (10%) ou no grupo placebo (10%) .

• Quatro participantes (7%) recebendo tofersen no ensaio duplo cego e três após a extensão open label apresentaram eventos neurológicos graves (incluindo mielites, meningite química ou asséptica, radiculopatia lombar, aumento da pressão intracraniana ou papiledema. 

• No grupo Tofersen, 58% dos pacientes apresentaram ao menos uma punção de LCR com contagem de ao menos 10 células por milímetro cúbico e 40% apresentaram hiperproteinorraquia. 

Conclusões:

• A terapia com Tofersen não reduziu significativamente a progressão de perda funcional, medida pelo escore ALSFRS-R em 28 semanas, em pacientes com ELA associada ao gene SOD1, quando comparado ao placebo.

Pontos Fortes:

• Desfecho primário focado em ganho funcional, haja vista história natural da doença com rápida progressão de comprometimento motor grave.

• Estratégia para garantir balanceamento entre os grupos randomizados.

• Como doença bastante heterogênea, foi realizada uma divisão em grupos de lenta e rápida progressão.

• Proposta de continuidade do estudo, mesmo que em open label, podendo gerar informações importantes a longo prazo

Pontos Fracos:

• A variante do gene SOD1 e a curva estimada de progressão da escala de funcionalidade ALSFRS-R foram usadas como critério para doença de progressão rápida mas não são bons parâmetros. O uso de concentração de neurofilamento de cadeia leve no plasma, cada vez mais disponível clinicamente, pode ser mais útil em estudos futuros pela associação já demonstrada com o prognóstico da doença.

• Dada a heterogeneidade da doença, o tempo do ensaio clínico não foi suficiente para avaliar possíveis diferenças estatísticas entre os grupos. Isso fica mais claro quando observamos a baixa taxa de mortalidade mesmo no grupo placebo.

• Efeitos adversos graves foram descritos numa porcentagem significativa dos pacientes. A avaliação mais minuciosa dos possíveis mecanismos e a abordagem dos quadros não foram descritas.