Pergunta:

• Qual a eficácia e segurança do olezarsen em pacientes com hipertrigliceridemia moderada e grave? 

Background:

• A redução dos níveis de triglicerídeos e das lipoproteínas ricas em triglicerídeos permanece uma necessidade clínica não atendida. Uma opção em pesquisa atual seria o olezarsen, um oligonucleotídeo antisense direcionado ao RNA mensageiro para a apolipoproteína C-III, um alvo geneticamente validado para redução de triglicerídeos. Dessa forma, foi realizado este estudo randomizado fase 2b, com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança do uso de olezarsen, nas doses de 50mg e 80mg, em pacientes com hipertrigliceridemia moderada (150 – 499 mg/dl) com risco cardiovascular elevado e naqueles com hipertrigliceridemia grave (≥500mg/dl), quando comparado ao placebo.

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado de fase 2

• Multicêntrico (24 centros no Canadá e Estados Unidos)

• Duplo cego 

• Avaliado que a seleção de 152 pacientes forneceria ao estudo um poder de pelo menos 80% de mostrar uma redução de 60% nos níveis de triglicerídeos para cada dose de olezarsen, quando comparada ao placebo, assumindo um desvio padrão comum de 73% e desistência de 20%, com um nível alfa bilateral de 0,05

• Randomização na razão 3:1 ( olezarsen : placebo) com avaliação de duas doses diferentes da droga estudada 

População:

• Pacientes com hipertrigliceridemia moderada com risco cardiovascular elevado ou hipertrigliceridemia grave selecionados em 2022

Critérios de inclusão:

• Idade ≥  18 anos

• Hipertrigliceridemia moderada em jejum (≥150mg/dl e < 500mg/dl) associada a diagnóstico clínico de doença cardiovascular aterosclerótica ou DM2

• Hipertrigliceridemia grave em jejum (≥500mg/dl)

• Udo de medicações hipolipemiantes padrão, de acordo com os guidelines locais 

• Controle adequado de dieta e recomendações de estilo de vida

Critérios de exclusão:

• Diagnóstico novo de DM (<12 semanas)

• HbA1c ≥ 9,5%

• Mudança no regime de insulina basal > 20% dentro de 3 meses antes da seleção.

• Em DM1: cetoacidose diabética ou ≥ 3 episódios de hipoglicemia grave nos últimos 6 meses

• Síndrome coronariana aguda ou evento cerebrovascular nos últimos 6 meses

• Revascularização arterial periférica nos últimos 3 meses

• Pancreatite aguda recente 

• Taxa de filtração glomerular < 30ml/min/1,73m².

• TGO e TGP > 3x o limite superior da normalidade.

• Bilirrubina total > 1,5x o limite superior da normalidade 

Intervenção:

• Grupo 1: Olezarsen 50mg subcutâneo 1 vez por mês  

• Grupo 2: Olezarsen 80mg subcutâneo 1 vez por mês  

Controle:

• Placebo subcutâneo 1 vez por mês  

Outros tratamentos:

• O período de tratamento do estudo foi de 12 meses, seguido por um período de follow-up de 13 semanas.

Desfechos:

• Primário: mudança percentual nos níveis de triglicerídeos desde avaliação inicial até o 6º mês do estudo

• Secundários: mudança em outras medidas lipídicas, incluindo APOC3, VLDL colesterol, apolipoproteína B total, colesterol não-HDL e LDL colesterol em 6 meses; mudança nos níveis lipídicos em 12 meses; a proporção de pacientes com hipertrigliceridemia moderada na avaliação inicial que tiveram níveis de triglicerídeos abaixo de 150mg/dl em 6 e 12 meses e pancreatite

• Desfechos de segurança: anormalidades na função renal, contagem de plaquetas, enzimas hepáticas e eventos adversos clínicos

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Olezarsen 50mg (N=58) x Olezarsen 80mg (N=57) x Placebo (N=39):

• Idade (anos): 63 (54 – 71) x 60 (54 – 69) x 63 (58 – 71)

• Brancos: 93% x 91% x 90%

• Negros: 5% x 9% x 10%

• Asiáticos: 2% x 0% x 0%

• IMC médio: 32,9 (29,7 – 38,4) x 32,4 (27,6 – 36,6) x 33 (30,7 – 37,9)

• Doença cardiovascular aterosclerótica: 28% x 21% x 15%

• Diabetes Mellitus: 64% x 67% x 77%

• Doença renal crônica: 14% x 16% x 13%

• Triglicerídeo sérico médio (mg/dl): 230 (182,5 – 331,5) x 241,5 (179,5 – 357,5) x 249,3 (219,5 – 284,5)

• Triglicerídeo ≥ 500mg/dl: 9% x 12% x 10%

• Uso de estatinas: 84% x 81% x 82%

• Ezetimiba: 9% x 4% x 8% 

• Fibratos: 9% x 16% x 28%

• Inibidores do PCSK9: 5% x 2% x 3%

Resultados:

• Em 6 meses, os níveis de triglicerídeos reduziram significativamente com ambas as doses de Olezarsen, quando comparadas ao placebo. 

• Pacientes no grupo controle tiveram redução média dos níveis de triglicerídeos de 7,8% (IC95%; 0,2 – 15,3) desde a avaliação inicial, enquanto os pacientes que usaram 50mg de Olezarsen tiveram redução média de 57,1% (IC95%; 50,9 – 63,2) e aqueles que usaram 80mg tiveram redução média de 60,9% (IC95%; 54,7 – 67,1)

• Entre os pacientes com hipertrigliceridemia moderada na avaliação inicial, níveis de triglicerídeos abaixo de 150mg/dl em 6 meses foram reportados em 86% dos pacientes no grupo que recebeu 50mg de Olezarsen e em 93% dos pacientes no grupo que recebeu 80mg, quando comparado com 12% no grupo controle (p<0,001 para a comparação de cada dose do Olezarsen com o placebo)

 

 

• Em ambos os grupos que usaram Olezarsen (50mg e 80mg), a diferença em relação ao placebo na mudança percentual, desde a avaliação inicial, no nível de APOC3 foi de 64,2 pontos percentuais (IC95%; 53,6 – 74,7) no grupo que usou 50mg e de 73,2 pontos percentuais (IC95%, 62,5 – 83,9) no grupo que usou 80mg (p<0,001 para ambas as comparações)

• A proporção de pacientes que apresentaram evento adverso durante o tratamento e até 28 dias após a última dose de Olezarsen ou placebo foi similar em todos os grupos

Conclusões:

• Em pacientes com hipertrigliceridemia predominantemente moderada e risco cardiovascular elevado, a aplicação mensal de Olezarsen, nas doses de 50mg ou 80mg, reduziram significativamente os níveis de triglicerídeos, quando comparada ao placebo e sem maiores preocupações quanto à eventos adversos graves

Pontos Fortes: 

• Avaliou pacientes com alto risco cardiovascular e doença aterosclerótica documentada, que costumam apresentar maior morbidade, o que é muito relevante para nossa prática clínica.

• Os pacientes do estudo já utilizavam terapia hipolipemiante padrão, reduzindo o viés de tratamento.

• Avaliou eficácia e segurança de duas doses diferentes do Olezarsen. Dessa forma, seus resultados podem ser aplicados em ambos os regimes de tratamento.

• Orientou que os pacientes do estudo se comprometessem com orientações quanto à dieta e mudança do estilo de vida. Dessa forma, não desconsidera essas medidas não medicamentosas que são fundamentais para o tratamento da dislipidemia.

• Boa proporção de distribuição de comorbidades entre os grupos

• Multicêntrico, com maior validade externa 

• Duplo cego, reduzindo viés de performance e observação

Pontos Fracos:

• Baixa heterogeneidade étnica

• Baixo número amostral

• Estudo de fase 2 e com desfecho substituto (não clínico). É necessário avaliar se a melhora laboratorial se traduzirá em melhores desfechos clínicos em um estudo de fase 3

• Tempo curto de follow-up. Dessa forma, não podemos afirmar que os resultados do estudo são consistentes a longo prazo.

• Não incluiu pacientes com hipertrigliceridemia por causas secundárias. Dessa forma, seus resultados não podem ser aplicados para este perfil de pacientes.