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    Olezarsen para Hipertrigliceridemia em Pacientes de Alto Risco Cardiovascular

    23 de maio de 2024

    6 minutos de leitura

    Pergunta:

    • Qual a eficácia e segurança do olezarsen em pacientes com hipertrigliceridemia moderada e grave? 

    Background:

    • A redução dos níveis de triglicerídeos e das lipoproteínas ricas em triglicerídeos permanece uma necessidade clínica não atendida. Uma opção em pesquisa atual seria o olezarsen, um oligonucleotídeo antisense direcionado ao RNA mensageiro para a apolipoproteína C-III, um alvo geneticamente validado para redução de triglicerídeos. Dessa forma, foi realizado este estudo randomizado fase 2b, com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança do uso de olezarsen, nas doses de 50mg e 80mg, em pacientes com hipertrigliceridemia moderada (150 – 499 mg/dl) com risco cardiovascular elevado e naqueles com hipertrigliceridemia grave (≥500mg/dl), quando comparado ao placebo.

    Desenho do estudo:

    • Ensaio clínico randomizado de fase 2

    • Multicêntrico (24 centros no Canadá e Estados Unidos)

    • Duplo cego 

    • Avaliado que a seleção de 152 pacientes forneceria ao estudo um poder de pelo menos 80% de mostrar uma redução de 60% nos níveis de triglicerídeos para cada dose de olezarsen, quando comparada ao placebo, assumindo um desvio padrão comum de 73% e desistência de 20%, com um nível alfa bilateral de 0,05

    • Randomização na razão 3:1 ( olezarsen : placebo) com avaliação de duas doses diferentes da droga estudada 

    População:

    • Pacientes com hipertrigliceridemia moderada com risco cardiovascular elevado ou hipertrigliceridemia grave selecionados em 2022

    Critérios de inclusão:

    • Idade ≥  18 anos

    • Hipertrigliceridemia moderada em jejum (≥150mg/dl e < 500mg/dl) associada a diagnóstico clínico de doença cardiovascular aterosclerótica ou DM2

    • Hipertrigliceridemia grave em jejum (≥500mg/dl)

    • Udo de medicações hipolipemiantes padrão, de acordo com os guidelines locais 

    • Controle adequado de dieta e recomendações de estilo de vida

    Critérios de exclusão:

    • Diagnóstico novo de DM (<12 semanas)

    • HbA1c ≥ 9,5%

    • Mudança no regime de insulina basal > 20% dentro de 3 meses antes da seleção.

    • Em DM1: cetoacidose diabética ou ≥ 3 episódios de hipoglicemia grave nos últimos 6 meses

    • Síndrome coronariana aguda ou evento cerebrovascular nos últimos 6 meses

    • Revascularização arterial periférica nos últimos 3 meses

    • Pancreatite aguda recente 

    • Taxa de filtração glomerular < 30ml/min/1,73m².

    • TGO e TGP > 3x o limite superior da normalidade.

    • Bilirrubina total > 1,5x o limite superior da normalidade 

    Intervenção:

    • Grupo 1: Olezarsen 50mg subcutâneo 1 vez por mês  

    • Grupo 2: Olezarsen 80mg subcutâneo 1 vez por mês  

    Controle:

    • Placebo subcutâneo 1 vez por mês  

    Outros tratamentos:

    • O período de tratamento do estudo foi de 12 meses, seguido por um período de follow-up de 13 semanas.

    Desfechos:

    • Primário: mudança percentual nos níveis de triglicerídeos desde avaliação inicial até o 6º mês do estudo

    • Secundários: mudança em outras medidas lipídicas, incluindo APOC3, VLDL colesterol, apolipoproteína B total, colesterol não-HDL e LDL colesterol em 6 meses; mudança nos níveis lipídicos em 12 meses; a proporção de pacientes com hipertrigliceridemia moderada na avaliação inicial que tiveram níveis de triglicerídeos abaixo de 150mg/dl em 6 e 12 meses e pancreatite

    • Desfechos de segurança: anormalidades na função renal, contagem de plaquetas, enzimas hepáticas e eventos adversos clínicos

    Características dos pacientes:

     

    Masculino (57.8% Masculino)Feminino (42.2% Feminino)
    Masculino
    Feminino

     

    • Olezarsen 50mg (N=58) x Olezarsen 80mg (N=57) x Placebo (N=39):

    • Idade (anos): 63 (54 – 71) x 60 (54 – 69) x 63 (58 – 71)

    • Brancos: 93% x 91% x 90%

    • Negros: 5% x 9% x 10%

    • Asiáticos: 2% x 0% x 0%

    • IMC médio: 32,9 (29,7 – 38,4) x 32,4 (27,6 – 36,6) x 33 (30,7 – 37,9)

    • Doença cardiovascular aterosclerótica: 28% x 21% x 15%

    • Diabetes Mellitus: 64% x 67% x 77%

    • Doença renal crônica: 14% x 16% x 13%

    • Triglicerídeo sérico médio (mg/dl): 230 (182,5 – 331,5) x 241,5 (179,5 – 357,5) x 249,3 (219,5 – 284,5)

    • Triglicerídeo ≥ 500mg/dl: 9% x 12% x 10%

    • Uso de estatinas: 84% x 81% x 82%

    • Ezetimiba: 9% x 4% x 8% 

    • Fibratos: 9% x 16% x 28%

    • Inibidores do PCSK9: 5% x 2% x 3%

    Resultados:

    • Em 6 meses, os níveis de triglicerídeos reduziram significativamente com ambas as doses de Olezarsen, quando comparadas ao placebo. 

    • Pacientes no grupo controle tiveram redução média dos níveis de triglicerídeos de 7,8% (IC95%; 0,2 – 15,3) desde a avaliação inicial, enquanto os pacientes que usaram 50mg de Olezarsen tiveram redução média de 57,1% (IC95%; 50,9 – 63,2) e aqueles que usaram 80mg tiveram redução média de 60,9% (IC95%; 54,7 – 67,1)

    • Entre os pacientes com hipertrigliceridemia moderada na avaliação inicial, níveis de triglicerídeos abaixo de 150mg/dl em 6 meses foram reportados em 86% dos pacientes no grupo que recebeu 50mg de Olezarsen e em 93% dos pacientes no grupo que recebeu 80mg, quando comparado com 12% no grupo controle (p<0,001 para a comparação de cada dose do Olezarsen com o placebo)

     

    
    

     

    • Em ambos os grupos que usaram Olezarsen (50mg e 80mg), a diferença em relação ao placebo na mudança percentual, desde a avaliação inicial, no nível de APOC3 foi de 64,2 pontos percentuais (IC95%; 53,6 – 74,7) no grupo que usou 50mg e de 73,2 pontos percentuais (IC95%, 62,5 – 83,9) no grupo que usou 80mg (p<0,001 para ambas as comparações)

    • A proporção de pacientes que apresentaram evento adverso durante o tratamento e até 28 dias após a última dose de Olezarsen ou placebo foi similar em todos os grupos

    Conclusões:

    • Em pacientes com hipertrigliceridemia predominantemente moderada e risco cardiovascular elevado, a aplicação mensal de Olezarsen, nas doses de 50mg ou 80mg, reduziram significativamente os níveis de triglicerídeos, quando comparada ao placebo e sem maiores preocupações quanto à eventos adversos graves

    Pontos Fortes: 

    • Avaliou pacientes com alto risco cardiovascular e doença aterosclerótica documentada, que costumam apresentar maior morbidade, o que é muito relevante para nossa prática clínica.

    • Os pacientes do estudo já utilizavam terapia hipolipemiante padrão, reduzindo o viés de tratamento.

    • Avaliou eficácia e segurança de duas doses diferentes do Olezarsen. Dessa forma, seus resultados podem ser aplicados em ambos os regimes de tratamento.

    • Orientou que os pacientes do estudo se comprometessem com orientações quanto à dieta e mudança do estilo de vida. Dessa forma, não desconsidera essas medidas não medicamentosas que são fundamentais para o tratamento da dislipidemia.

    • Boa proporção de distribuição de comorbidades entre os grupos

    • Multicêntrico, com maior validade externa 

    • Duplo cego, reduzindo viés de performance e observação

    Pontos Fracos:

    • Baixa heterogeneidade étnica

    • Baixo número amostral

    • Estudo de fase 2 e com desfecho substituto (não clínico). É necessário avaliar se a melhora laboratorial se traduzirá em melhores desfechos clínicos em um estudo de fase 3

    • Tempo curto de follow-up. Dessa forma, não podemos afirmar que os resultados do estudo são consistentes a longo prazo.

    • Não incluiu pacientes com hipertrigliceridemia por causas secundárias. Dessa forma, seus resultados não podem ser aplicados para este perfil de pacientes.


    Autor do conteúdo

    Carolina Ferrari


    Referências

    Públicação Oficial

    https://app.doctodoc.com.br/conteudos/olezarsen-para-hipertrigliceridemia-em-pacientes-de-alto-risco-cardiovascular


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