Olezarsen para Hipertrigliceridemia em Pacientes de Alto Risco Cardiovascular
23 de maio de 2024
6 minutos de leitura
Qual a eficácia e segurança do olezarsen em pacientes com hipertrigliceridemia moderada e grave?
A redução dos níveis de triglicerídeos e das lipoproteínas ricas em triglicerídeos permanece uma necessidade clínica não atendida. Uma opção em pesquisa atual seria o olezarsen, um oligonucleotídeo antisense direcionado ao RNA mensageiro para a apolipoproteína C-III, um alvo geneticamente validado para redução de triglicerídeos. Dessa forma, foi realizado este estudo randomizado fase 2b, com o objetivo de avaliar a eficácia e segurança do uso de olezarsen, nas doses de 50mg e 80mg, em pacientes com hipertrigliceridemia moderada (150 – 499 mg/dl) com risco cardiovascular elevado e naqueles com hipertrigliceridemia grave (≥500mg/dl), quando comparado ao placebo.
Ensaio clínico randomizado de fase 2
Multicêntrico (24 centros no Canadá e Estados Unidos)
Duplo cego
Avaliado que a seleção de 152 pacientes forneceria ao estudo um poder de pelo menos 80% de mostrar uma redução de 60% nos níveis de triglicerídeos para cada dose de olezarsen, quando comparada ao placebo, assumindo um desvio padrão comum de 73% e desistência de 20%, com um nível alfa bilateral de 0,05
Randomização na razão 3:1 ( olezarsen : placebo) com avaliação de duas doses diferentes da droga estudada
Pacientes com hipertrigliceridemia moderada com risco cardiovascular elevado ou hipertrigliceridemia grave selecionados em 2022
Idade ≥ 18 anos
Hipertrigliceridemia moderada em jejum (≥150mg/dl e < 500mg/dl) associada a diagnóstico clínico de doença cardiovascular aterosclerótica ou DM2
Hipertrigliceridemia grave em jejum (≥500mg/dl)
Udo de medicações hipolipemiantes padrão, de acordo com os guidelines locais
Controle adequado de dieta e recomendações de estilo de vida
Diagnóstico novo de DM (<12 semanas)
HbA1c ≥ 9,5%
Mudança no regime de insulina basal > 20% dentro de 3 meses antes da seleção.
Em DM1: cetoacidose diabética ou ≥ 3 episódios de hipoglicemia grave nos últimos 6 meses
Síndrome coronariana aguda ou evento cerebrovascular nos últimos 6 meses
Revascularização arterial periférica nos últimos 3 meses
Pancreatite aguda recente
Taxa de filtração glomerular < 30ml/min/1,73m².
TGO e TGP > 3x o limite superior da normalidade.
Bilirrubina total > 1,5x o limite superior da normalidade
Grupo 1: Olezarsen 50mg subcutâneo 1 vez por mês
Grupo 2: Olezarsen 80mg subcutâneo 1 vez por mês
Placebo subcutâneo 1 vez por mês
O período de tratamento do estudo foi de 12 meses, seguido por um período de follow-up de 13 semanas.
Primário: mudança percentual nos níveis de triglicerídeos desde avaliação inicial até o 6º mês do estudo
Secundários: mudança em outras medidas lipídicas, incluindo APOC3, VLDL colesterol, apolipoproteína B total, colesterol não-HDL e LDL colesterol em 6 meses; mudança nos níveis lipídicos em 12 meses; a proporção de pacientes com hipertrigliceridemia moderada na avaliação inicial que tiveram níveis de triglicerídeos abaixo de 150mg/dl em 6 e 12 meses e pancreatite
Desfechos de segurança: anormalidades na função renal, contagem de plaquetas, enzimas hepáticas e eventos adversos clínicos
MasculinoFeminino
Olezarsen 50mg (N=58) x Olezarsen 80mg (N=57) x Placebo (N=39):
Idade (anos): 63 (54 – 71) x 60 (54 – 69) x 63 (58 – 71)
Brancos: 93% x 91% x 90%
Negros: 5% x 9% x 10%
Asiáticos: 2% x 0% x 0%
IMC médio: 32,9 (29,7 – 38,4) x 32,4 (27,6 – 36,6) x 33 (30,7 – 37,9)
Doença cardiovascular aterosclerótica: 28% x 21% x 15%
Diabetes Mellitus: 64% x 67% x 77%
Doença renal crônica: 14% x 16% x 13%
Triglicerídeo sérico médio (mg/dl): 230 (182,5 – 331,5) x 241,5 (179,5 – 357,5) x 249,3 (219,5 – 284,5)
Triglicerídeo ≥ 500mg/dl: 9% x 12% x 10%
Uso de estatinas: 84% x 81% x 82%
Ezetimiba: 9% x 4% x 8%
Fibratos: 9% x 16% x 28%
Inibidores do PCSK9: 5% x 2% x 3%
Em 6 meses, os níveis de triglicerídeos reduziram significativamente com ambas as doses de Olezarsen, quando comparadas ao placebo.
Pacientes no grupo controle tiveram redução média dos níveis de triglicerídeos de 7,8% (IC95%; 0,2 – 15,3) desde a avaliação inicial, enquanto os pacientes que usaram 50mg de Olezarsen tiveram redução média de 57,1% (IC95%; 50,9 – 63,2) e aqueles que usaram 80mg tiveram redução média de 60,9% (IC95%; 54,7 – 67,1)
Entre os pacientes com hipertrigliceridemia moderada na avaliação inicial, níveis de triglicerídeos abaixo de 150mg/dl em 6 meses foram reportados em 86% dos pacientes no grupo que recebeu 50mg de Olezarsen e em 93% dos pacientes no grupo que recebeu 80mg, quando comparado com 12% no grupo controle (p<0,001 para a comparação de cada dose do Olezarsen com o placebo)
Em ambos os grupos que usaram Olezarsen (50mg e 80mg), a diferença em relação ao placebo na mudança percentual, desde a avaliação inicial, no nível de APOC3 foi de 64,2 pontos percentuais (IC95%; 53,6 – 74,7) no grupo que usou 50mg e de 73,2 pontos percentuais (IC95%, 62,5 – 83,9) no grupo que usou 80mg (p<0,001 para ambas as comparações)
A proporção de pacientes que apresentaram evento adverso durante o tratamento e até 28 dias após a última dose de Olezarsen ou placebo foi similar em todos os grupos
Em pacientes com hipertrigliceridemia predominantemente moderada e risco cardiovascular elevado, a aplicação mensal de Olezarsen, nas doses de 50mg ou 80mg, reduziram significativamente os níveis de triglicerídeos, quando comparada ao placebo e sem maiores preocupações quanto à eventos adversos graves
Avaliou pacientes com alto risco cardiovascular e doença aterosclerótica documentada, que costumam apresentar maior morbidade, o que é muito relevante para nossa prática clínica.
Os pacientes do estudo já utilizavam terapia hipolipemiante padrão, reduzindo o viés de tratamento.
Avaliou eficácia e segurança de duas doses diferentes do Olezarsen. Dessa forma, seus resultados podem ser aplicados em ambos os regimes de tratamento.
Orientou que os pacientes do estudo se comprometessem com orientações quanto à dieta e mudança do estilo de vida. Dessa forma, não desconsidera essas medidas não medicamentosas que são fundamentais para o tratamento da dislipidemia.
Boa proporção de distribuição de comorbidades entre os grupos
Multicêntrico, com maior validade externa
Duplo cego, reduzindo viés de performance e observação
Baixa heterogeneidade étnica
Baixo número amostral
Estudo de fase 2 e com desfecho substituto (não clínico). É necessário avaliar se a melhora laboratorial se traduzirá em melhores desfechos clínicos em um estudo de fase 3
Tempo curto de follow-up. Dessa forma, não podemos afirmar que os resultados do estudo são consistentes a longo prazo.
Não incluiu pacientes com hipertrigliceridemia por causas secundárias. Dessa forma, seus resultados não podem ser aplicados para este perfil de pacientes.
Autor do conteúdo
Carolina Ferrari
Referências
Públicação Oficial
https://app.doctodoc.com.br/conteudos/olezarsen-para-hipertrigliceridemia-em-pacientes-de-alto-risco-cardiovascular
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