Colaboradora:

 Luisa Matos Antoniassi

Pergunta:

• A terapia intensiva de diabetes mellitus tipo 1 reduz a incidência e a progressão de retinopatia diabética quando comparada à terapia convencional?

Background:

• As complicações microvasculares e macrovasculares do diabetes mellitus incluem retinopatia, nefropatia, neuropatia e doenças cardiovasculares e são causa de grande morbidade e mortalidade. Estudos em modelos animais e estudos epidemiológicos já haviam relacionado a hiperglicemia em sua patogênese, porém ensaios clínicos anteriores não haviam demonstrado um efeito benéfico de uma terapia intensiva na prevenção dessas complicações. The Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) foi um ensaio clínico multicêntrico e randomizado projetado para comparar a terapia intensiva com a convencional do diabetes no que diz respeito aos seus efeitos no desenvolvimento e progressão das complicações vasculares e neurológicas precoces em paciente com Diabetes Mellitus insulino-dependente (DMID).

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Não cego

• Multicêntrico (29 centros nos Estados Unidos e no Canadá)

• Estratificação: pacientes foram divididos em duas coortes:

  • Prevenção Primária: sem retinopatia inicial

  • Intervenção Secundária: com retinopatia leve

• Randomização: 1:1 dentro de cada coorte, os pacientes foram alocados em dois grupos:tratamento intensivo e tratamento convencional

• Planejado que 1400 indivíduos seriam necessários para fornecer ao estudo um poder maior que 0,91 para detectar uma redução de 32,5 a 37,5% no risco anual de início ou progressão da retinopatia diabética

População:

• Pacientes com diabetes mellitus insulino-dependente recrutados entre 1983 e 1989.

Critérios de Inclusão:

• Dependência de insulina, evidenciada pela secreção deficiente de peptídeo C

• Idade entre 13 e 39 anos

• Para a coorte de prevenção primária: DMID há 1 a 5 anos, não portadores de retinopatia detectada pela fotografia estereoscópica de fundo de olho e com excreção urinária de albumina inferior a 40 mg em 24 horas

• Para a coorte de intervenção secundária: DMID há 1 a 15 anos, portadores de retinopatia não proliferativa muito leve a moderada e com excreção urinária de albumina inferior a 200 mg em 24 horas

Critérios de Exclusão:

• Presença de hipertensão, hipercolesterolemia, complicações graves relacionadas ao diabetes ou outras condições médicas graves

• Características clínicas de diabetes mellitus não insulino-dependente no último ano

Intervenção:

• Insulina três ou mais vezes ao dia por injeção ou bomba externa

  • Ajuste da dose de insulina com base no automonitoramento da glicemia (realizado pelo menos quatro vezes ao dia), ingesta alimentar e exercícios previstos. 

  • Metas: glicemias pré-prandiais de 70-120 mg/dl, pós-prandiais abaixo de 180 mg/dl, glicemia às 3h >65 mg/dl, e hemoglobina glicada abaixo de 6,05%.

Controle:

• Insulina uma ou duas injeções diárias, incluindo insulinas mistas de ação intermediária e rápida. 

  • Automonitoramento diário da urina ou glicemia

  • Educação sobre dieta e exercícios

  • Metas: ausência de sintomas atribuíveis à glicosúria ou hiperglicemia, ausência de cetonúria, manutenção do crescimento e desenvolvimento normais e do peso corporal ideal e ausência de hipoglicemia grave ou frequente

Desfechos:

• Primário: desenvolvimento ou progressão de retinopatia clinicamente importante definida como mudança de três níveis ou mais na fotografia estereoscópica de fundo de olho em relação à linha de base sustentada por pelo menos 6 meses.

• Secundários: desenvolvimento de retinopatia proliferativa e retinopatia não proliferativa graves; presença de microalbuminúria, presença de neuropatia clínica, além de condução nervosa anormal em pelo menos dois nervos periféricos ou testes de nervos autonômicos inequivocamente anormais; presença de doença macrovascular

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Prevenção primária com terapia convencional (N=378) x Prevenção primária com terapia intensiva (N=348) x Intervenção secundária com terapia convencional (N=352) x Intervenção secundária com terapia intensiva (N=363)

  • Idade: 26±8 x 27±7 x 27±7 x 27±7

  • Raça branca (%): 96 x 96 x 97 x 97

  • Duração do DMID (em anos): 2,6±1,4 x 2,6±1,4 x 8,6±3,7 x 8,9±3,8

  • Dose de insulina (UI/kg/dia): 0,62±0,26 x 0,62±0,25 x 0,71±0,24 x 0,72±0,23

  • Hemoglobina glicada (%): 8,8±1,7 x 8,8±1,6 x 8,9±1,5 x 9,0±1,5

  • Ausência de retinopatia (%): 100 x 100 x 0 x 0

  • Somente microaneurismas (%): 0 x 0 x 58 x 67

  • Retinopatia diabética não proliferativa:

    • Leve (%): 0 x 0 x 23 x 18

    • Moderada (%): 0 x 0 x 19 x 15

  • Excreção urinária de albumina (mg/24horas): 12±8 x 12±9 x 19±24 x 21±25

  • Clearance de creatinina (ml/min): 127±28 x 128±30 x 130±30 x 128±31

  • Neuropatia clínica (%): 2,1 x 4,9 x 9,4 x 9,4

Resultados:

• Prevenção primária: a terapia intensiva (HbA1c 7%) reduziu o risco de retinopatia em 76% comparado à terapia convencional (HbA1c 9%) (P<0,001).

• Intervenção secundária: a terapia intensiva reduziu o risco de progressão da retinopatia em 54%, de retinopatia grave ou proliferativa em 47%, e a necessidade de fotocoagulação em 56% (todos P<0,05).

• A terapia intensiva reduziu o risco de microalbuminúria em 34% na coorte prevenção primária e 43% na coorte intervenção secundária; redução da albuminúria em 56% na coorte secundária (P<0,05).

• Redução do risco de neuropatia em 69% na coorte prevenção primária e 57% na coorte intervenção secundária (P<0,01).

• Quando os eventos cardiovasculares maiores e eventos vasculares periféricos foram combinados, a terapia intensiva reduziu, embora sem atingir significância estatística, o risco de doença macrovascular em 41% (IC 95% - 10-68).

• Não houve diferença significativa na mortalidade entre os grupos.

• A incidência de hipoglicemia grave foi aproximadamente 3 vezes maior no grupo de terapia intensiva quando comparado ao grupo de terapia convencional (P<0,001), mas não foi associada a um declínio na função cognitiva ou na qualidade de vida.

• O DCCT acompanhou mais de 99% da coorte por uma média de 6,5 anos.

Conclusões:

• A terapia intensiva em pacientes com diabetes tipo 1 reduz a incidência e a progressão de retinopatia diabética quando comparada à terapia convencional.

Pontos Fortes:

• Desenho do estudo randomizado

• Grande amostra de pacientes, garantindo maior poder estatístico.

• Acompanhamento de longo prazo com mais de 99% de retenção dos participantes.

• Estudo multicêntrico, ampliando a validade externa e a generalização dos resultados.

• Estratificação das coortes. A divisão dos pacientes em coortes de prevenção primária e intervenção secundária permitiu uma análise precisa do impacto do tratamento em diferentes estágios da doença.

Pontos Fracos:

• Não houve possibilidade de cegamento dos participantes e da equipe

• População predominante branca e proveniente dos Estados Unidos e Canadá, sem representatividade para população latino-americana

• O estudo não foi desenhado para determinar mecanismos específicos relacionados ao desenvolvimento de complicações do diabetes

• Desfechos secundários relacionados a complicações macrovasculares não foram claros

• Complexidade do tratamento intensivo. A implementação do tratamento intensivo exigiu um alto nível de engajamento e recursos, o que pode não ser viável em regiões com menos recursos ou menos suporte para monitoramento