Pergunta:

• A continuação do tratamento com ácido zoledrônico por 9 anos, em comparação com 6 anos, oferece maior benefício na densidade mineral óssea em mulheres pós-menopáusicas com osteoporose?

Background:

• O estudo HORIZON já havia demonstrado que o AZ reduz risco de fratura de quadril, vertebral e não vertebral quando aplicado em infusão EV anual por 3 anos. Por pertencer à classe dos bisfosfonatos, o AZ detém ação residual, mas ainda era incerto por quanto tempo usar a medicação e se o uso mais prolongado refletiria em maiores benefícios clínicos (como reduzir ainda mais risco de fraturas). O primeiro estudo de extensão do HORIZON de 6 anos mostrou benefício na manutenção da DMO e redução somente em fraturas vertebrais morfométricas. Neste contexto, este segundo estudo de extensão avaliou a eficácia e segurança do uso de AZ por 6 versus 9 anos em mulheres com osteoporose na pós-menopausa. 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico

• Duplo cego

• Randomização estratificada por centro na proporção 1:1 

• Não pormenorizado detalhes do cálculo amostral

População:

• Pacientes com osteoporose pós-menopausa em uso de ácido zoledrônico há 6 anos

Critérios de Inclusão:

• Do estudo pivotal HORIZON eram mulheres pós-menopausa com 65 a 89 anos com osteoporose definida como: T-score <-2,5 em colo de fêmur com ou sem fratura vertebral OU T-score <-1,5 com evidência radiológica de 2 ou mais fraturas vertebrais leves ou 1 moderada

• As pacientes tinham que estar obrigatoriamente no braço do HORIZON que havia já recebido os 6 anos de AZ EV, e não placebo

Critérios de Exclusão:

• Uso de teriparatida

• Uso prévio de glicocorticoide

• Uso de ranelato de estrôncio

• Hipo ou hipercalcemia

• TFG <30 mL/min/1,73m²

Intervenção:

• Infusão EV em 15 minutos de AZ 5mg anual por mais 3 anos 

Controle:

• Infusão EV em 15 minutos de placebo anual por 3 anos

Outros Tratamentos e Definições:

• Todos os pacientes receberam suplementação de cálcio (1000-1500 mg ao dia) e de vitamina D (400-1200 UI ao dia).

Desfechos:

• Primário: mudança da DMO do fêmur total entre o grupo que usou AZ por 9 anos seguidos (AZ9) versus o que fez uso de 6 anos seguido de 3 anos de placebo (AZ6)

• Secundários: fratura vertebral morfométrica, qualquer fratura clínica (excluídos dedos, face e as causadas por trauma excessivo), mudança de DMO no sítio de colo de fêmur, mudança de biomarcadores (CTX, FA óssea e P1NP) e efeitos adversos

Características dos Pacientes:

• Total 190 pacientes 

• Grupo Intervenção AZ9 (N=95) x Placebo AZ6 (N=95):

  • Idade (anos): 78,0±4,71 x 78,1±4,85

  • IMC: 24,6±4,13 x 25,0±3,98

  • Europeus: 63,2% x 62,1%

  • T score colo fêmur: -2,44±0,72 x 2,43±0,6

  • Fratura vertebral >2: 24,2% x 31,6%

  • CTX (ng/mL): 0,19 x 0,18

  • FA óssea (ng/mL): 8,16 x 8,95

  • P1NP (ng/mL): 25,9 x 25,0

Resultados:

• Ao final do 9º ano de seguimento, não houve diferença da DMO de fêmur total entre os 2 grupos: AZ9 -0,54% vs AZ6 -1,3% (0,78 95%IC -0,37 a 1,93, p=0,183)

• Também não houve diferença da DMO do colo de fêmur entre os grupos 

• Não houve diferença do CTX e P1NP entre os dois grupos; a FA óssea foi significativamente menor no grupo AZ9 do que no AZ6 (9,2 vs 10,9 ng/mL, p=0,01)

• A taxa global de fratura foi baixíssima (menos de 10 contabilizando ambos os grupos); não houve diferença entre fratura vertebral morfométrica nem fratura clínica entre os 2 grupos

• Houve significativamente mais arritmias cardíacas como efeito colateral no grupo AZ9 (14,1% vs 4,2%, p=0,022); a fibrilação atrial foi a arritmia mais comumente encontrada

• Nenhum caso confirmado de fratura atípica ou osteonecrose de mandíbula.

Conclusões:

• Manter o uso de ácido zoledrônico (AZ) por 9 anos comparado a 6 anos não melhora a densidade mineral óssea ou reduz fraturas em paciente na pós-menopausa com osteoporose. 

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico, o que aumenta a validade externa dos resultados

• Seguimento de longo prazo com a população que fez parte do estudo pivotal do AZ, possibilitando avaliação de efeitos colaterais e avaliação de segurança da droga

Pontos Fracos:

• Maioria dos participantes são brancos europeus, limitando a generalização dos resultados

• Estudo que não necessariamente se aplica para população masculina

• Desfecho primário substituto (e não clínico); a avaliação de fratura foi um desfecho secundário exploratório 

• A baixa amostra e o baixo número de eventos globais de fraturas, impossibilita uma análise estatística conclusiva sobre o impacto do tratamento na prevenção de fraturas.