Pergunta:

• O uso profilático de nirmatrelvir-ritonavir em pacientes expostos a casos confirmados de Covid-19 diminui o risco de infecção?

Background:

• A infecção pelo SARS-CoV-2 (Covid-19) continua sendo uma questão de saúde pública e sobrecarregando serviços de saúde no mundo todo. Com o surgimento de novas variantes, o risco de transmissão secundária para contatos domiciliares de pacientes com Covid-19 varia de 60 a 80%, sendo que medidas para evitar esta transmissão são essenciais. Tradicionalmente, a prevenção de transmissão secundária se baseia em isolamento, uso de máscara e higiene das mãos, além da vacinação adequada. Contudo, a eficácia dessas medidas é desconhecida e o surgimento de novas variantes têm reduzido a eficácia das vacinas. O Nirmatrelvir é um antiviral desenvolvido para inibir a protease do SARS-CoV-2 e que foi capaz de reduzir a progressão para doença grave no estudo EPIC-HR. O impacto desta medicação na prevenção de casos secundários em contatos domiciliares de pacientes com Covid-19 é desconhecido, motivo pelo qual foi realizado este estudo.     

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico multicêntrico (161 centros em todos os continentes)

• Randomizado

• Duplo cego, controlado com placebo

• Relação de 1:1:1 para receber nirmatrelvir–ritonavir (300 mg de nirmatrelvir e 100 mg de ritonavir) a cada 12 horas, por 5 ou por 10 dias, ou placebo correspondente por 5 ou 10 dias.

• Houve participação direta de representantes da Pfizer no desenho e condução do estudo.

• Foi calculado que um total de 2880 pacientes seriam necessários para ter 90% de poder para demonstrar uma redução relativa de 70% na taxa de infecção sintomática, com erro alfa de 5%.

População:

• Contatos domiciliares de pacientes com infecção confirmada pelo SARS-CoV-2

Critérios de Inclusão:

• Adultos (idade maior ou igual a 18 anos)

• Contactantes domiciliares de casos confirmados de Covid-19, em até 96h antes da randomização

• Assintomáticos

• Teste rápido para Covid-19 negativo 24h antes da randomização

Principais Critérios de Exclusão:

• Sinais clínicos ou laboratoriais de Covid-19

• Ter recebido uma vacina para Covid-19 nos últimos 6 meses

• Gestação e lactação

• Doença hepática e renal crônica

• HIV com carga viral acima de 400 cópias/ml

• Suspeita de infecção sistêmica em atividade

Intervenção:

• Nirmatrelvir 300 mg + Ritonavir 100 mg a cada 12 horas, por 5 ou 10 dias

Controle:

• Placebo correspondente

Outros Tratamentos:

• Todos os participantes eram monitorados diariamente em relação à aderência ao tratamento e sinais e sintomas de Covid-19.

Desfechos:

• Desfecho primário: desenvolvimento de infecção sintomática pelo SARS-CoV-2 em 14 dias após a randomização. 

• Desfechos secundários: desenvolvimento de Covid-19 em pacientes de alto risco para doença grave; desenvolvimento de infecção assintomática pelo SARS-Cov-2; carga viral entre a randomização e 14 dias; eventos adversos.

• Foi realizada uma análise de subgrupo do desfecho primário entre antes e depois de dezembro de 2021, levando em consideração a variante viral predominante em cada período (delta e omicron, respectivamente).

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo 5 dias (N=921) x Grupo 10 dias (N=917) x Placebo (N=898)

  • Idade: 43,9 x 42,9 x 42,4 anos

  • Sexo feminino: 54,5% x 52,2% x 52,8%

  • Fatores de risco para infecção grave: 73,3% x 72,4% x 72,0%

  • Sorologia positiva: 91% x 89,4% x 91,6%

  • Vacinação prévia para Covid-19: 12,8% x 12,6% x 13,5% 

• A aderência ao tratamento em geral foi boa: em torno de 95,3% dos participantes ingeriram acima de 80% das doses previstas.

Resultados:

• A incidência de infecção sintomática pelo SARS-CoV-2 nos participantes foi de 2,6% no grupo que recebeu nirmatrelvir-ritonavir por 5 dias, 2,4% no grupo que recebeu 10 dias de profilaxia e 3,9% no grupo placebo. 

• A redução de risco em comparação ao placebo foi de 29,8% (IC 95% –16,7 a 57,8; P = 0,17) no tratamento de 5 dias e 35,5% (IC 95% –11,5 a 62,7%; P = 0,12) no grupo 10 dias, ambas sem significância estatística.

• Nos pacientes com fatores de risco para progressão para formas graves de Covid-19, também não houve diferença significativa na taxa de infecção sintomática.

• De forma similar, também não houve diferenças entre os grupos na identificação de infecção assintomática.

• No dia 5 após a randomização a carga viral média foi de 1470 log₁₀ cópias/ml no grupo 5 dias de nirmatrelvir, 1413 log₁₀ cópias/ml no grupo 10 dias de tratamento e 2994 log₁₀ cópias/ml no grupo placebo.

• A incidência de eventos adversos foi baixa e similar entre os grupos. 

Conclusões:

• Em contactantes domiciliares de pacientes com Covid-19, o uso de Nirmatrevir-Ritonavir por 5 ou 10 dias não reduziu o risco de infecção sintomática por SARS-CoV-2, em comparação com o placebo​. 

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico e randomizado, aumentando a validade externa dos resultados.

• Estudo duplo-cego e controlado por placebo, garantindo maior rigor metodológico e reduzindo vieses de observação.

• O estudo não identificou preocupações significativas de segurança com o uso do nirmatrelvir-ritonavir em regimes de 5 ou 10 dias, com eventos adversos geralmente leves e manejáveis .

Pontos Fracos:

• A taxa de infecção secundária foi muito baixa (menor que 4%), o que pode ter comprometido o poder estatístico do estudo para detectar diferenças significativas entre os grupos.

• O sabor distinto do nirmatrelvir-ritonavir pode ter permitido que os participantes suspeitassem que estavam recebendo o tratamento ativo, o que pode ter limitado a efetividade do cegamento e influenciado os comportamentos durante o estudo 

• Mais de 90% dos participantes apresentavam sorologia positiva para o SARS-CoV, o que pode ter conferido algum grau de proteção contra a infecção, influenciando os resultados e reduzindo a capacidade do estudo de avaliar plenamente a eficácia da intervenção