Pergunta:

• A morfina intravenosa altera a farmacocinética e farmacodinâmica do ticagrelor em pacientes com infarto agudo do miocárdio?

Background:

• Dados de estudos disponíveis atualmente indicam uma interação droga-droga entre a morfina e os inibidores do receptor P2Y12 orais, quando administrados juntos. Podemos destacar os achados do estudo ATLANTIC que revelaram que a administração, dentro da ambulância, de ticagrelor em pacientes com IAM com supra de ST transferidos para angioplastia primária melhorou a reperfusão coronariana apenas naqueles pacientes que não receberam morfina. Dessa forma, foi realizado o estudo IMPRESSION com o objetivo de avaliar a influência do uso de morfina intravenosa sobre a farmacocinética e farmacodinâmica do ticagrelor e seu metabólito ativo em pacientes com infarto agudo do miocárdio (IAM) quando comparado ao placebo

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado de fase 2

• Unicêntrico 

• Duplo cego

• Assumindo um valor de alfa bilateral de 0,05 foi calculado que a seleção de 68 pacientes forneceria um poder de 80% de demonstrar uma diferença significativa na área sob a curva concentração plasmática – tempo (AUC) para o ticagrelor entre os braços do estudo

População:

• Pacientes com infarto agudo do miocárdio selecionados entre 2014 e 2015

Critérios de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos e até 80 anos

• Diagnóstico de IAM com supra (IAMCSST) ou IAM sem supra de ST (IAMSST)

• Planos para angiografia (com ou sem angioplastia)

• Admissão entre 06h e 18h

Critérios de exclusão:

• Dor precordial descrita pelo paciente como “insuportável”

• Solicitação do paciente por analgésicos

• Administração prévia de morfina, durante o IAM atual

• Tratamento com qualquer agente inibidor do receptor P2Y12 dentro de 14 dias antes da seleção para o estudo

• Tratamento atual com anticoagulação oral ou terapia crônica com heparina de baixo peso molecular

• Sangramento ativo ou história de distúrbios de coagulação

• Killip classe III ou IV ou insuficiência respiratória

Intervenção:

• Morfina intravenosa 5 mg 

Controle:

• Placebo intravenoso

Outros tratamentos e definições:

• Após confirmação do diagnóstico de IAM, todos os pacientes recebiam ataque de aspirina 300mg e, então, eram avaliados quanto à elegibilidade para o estudo

• Ambos os grupos recebiam dose de ataque de 180 mg de Ticagrelor 

• Subsequentemente, dentro de 15 minutos após a administração do ticagrelor, todos os pacientes eram submetidos à cateterismo seguido de angioplastia, se necessário

Desfechos:

• Primário: área sob a curva (AUC) da concentração plasmática do ticagrelor durante as primeiras 12h após a administração da dose de ataque

• Secundários: AUC para o metabólito ativo do ticagrelor durante as primeiras 12h após a administração da dose de ataque, AUC para o ticagrelor e seu metabólito ativo durante as primeiras 6h após a administração da dose de ataque, concentração máxima do ticagrelor e seu metabólito ativo por 12 h, tempo até a concentração máxima do ticagrelor e seu metabólito ativo, índice de reatividade plaquetária, área sob a curva de agregação), unidades de reação P2Y12, porcentagem de pacientes com elevada reatividade plaquetária após 2h da dose de ataque de ticagrelor e tempo para alcançar a reatividade plaquetária abaixo do ponto de corte para elevada reatividade plaquetária

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• 74 pacientes randomizados. 4 excluídos da análise primária 

• Grupo Intervenção (N=35)  x Grupo Controle (N=35):

• Idade (anos): 60,7± 10,5 x 62,5 ± 10,5

• IMC (kg/m²): 27,6±4,3 x 27,4±4

• IAMCSST: 69% x 60%

• Hipertensão: 43% x 60%

• Diabetes mellitus: 23% x 14%

• Dislipidemia: 86% x 89%

• Tabagismo: 55% x 45%

• Infarto prévio: 14% x 23%

• Angioplastia prévia: 11% x 26%

• Doença arterial periférica: 9% x 3%

• Doença renal crônica: 3% x 6%

• Doença pulmonar obstrutiva crônica: 6% x 0%

Resultados:

• A administração de morfina, quando comparada ao placebo, resultou em uma menor área sob a curva do ticagrelor e seu metabólito ativo dentro das primeiras 12h após a dose de ataque (ticagrelor: 6307±4359 versus 9791±5136 ng h/ml; correspondendo a uma diferença de 36%; p=0,003)

• As diferenças observadas foram mais pronunciadas nas primeiras 6h [AUC para ticagrelor: 2491 (189 – 5764) versus 5587 (2810 – 8546) ng h/ml; diferença de 55%; p=0,002; AUC para o metabólito ativo: 472 (0-1036) versus 1001 (643 – 1666) ng h/ml; diferença de 53%; p=0,006].

• A concentração plasmática máxima do ticagrelor em pacientes recebendo morfina foi retardada, quando comparada ao placebo [tempo até a concentração máxima do ticagrelor: 4h (3-12) versus 2h (2-4); p=0,004] e reduzida [concentração máxima ticagrelor: 1156±771 versus 1683±847 ng/ml; p=0,006].

• A avaliação de reatividade plaquetária, através de 3 métodos distintos, comprovou efeito antiplaquetário mais potente em pacientes do grupo placebo, quando comparado aos pacientes que receberam morfina

Conclusões:

• O uso da morfina atrasa e atenua a exposição e ação do ticagrelor em pacientes com infarto agudo do miocárdio

Pontos Fortes: 

• Avaliou pacientes em cenário de descompensação aguda, o que possui grande relevância para nossa prática clínica

• Incluiu pacientes com IAMCSST e com IAMSST. Dessa forma, seus resultados podem ser aplicados em ambos os cenários clínicos

• Utilizou métodos laboratoriais objetivos e validados para mensuração da concentração plasmática e grau de potência antiplaquetária do ticagrelor, em ambos os braços do estudo

• Boa proporção de distribuição de comorbidades entre os grupos do estudo

Pontos Fracos:

• Unicêntrico

• Baixo número amostral

• Baixa proporção de pacientes do sexo feminino

• Inclusão apenas em horário comercial (06-18h) o que pode introduzir viés de seleção por não serem pacientes consecutivos

• Pacientes excluídos após randomização

• Não foram avaliados desfechos clínicos no estudo. Não é claro se as mudanças em farmacocinética realmente impactarão em algum desfecho clínico