Pergunta:

• Metotrexato é eficaz na redução da dor em pacientes com osteoartrite de mãos com sinovite, quando comparado ao placebo?

Background:

• A osteoartrite (OA) de mãos é uma condição altamente prevalente na população geral, causadora de dor crônica e limitações funcionais, que ainda não possui um tratamento medicamentoso modificador do curso da doença. O fenótipo inflamatório, caracterizado por edema articular com sinovite, é encontrado em cerca de 50% dos indivíduos com OA de mãos, e a presença de sinovite se associa à progressão estrutural. O metotrexato (MTX) é uma droga utilizada há décadas de forma eficaz para o controle de dor, inflamação e progressão radiográfica em artropatias inflamatórias. Portanto, o presente estudo avaliou se a administração de MTX 20 mg/semana reduz a dor e melhora a função em um período de 6 meses, em comparação ao placebo, em pacientes com OA de mãos com sinovite. 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico: 5 centros na Austrália

• Duplo cego

• Controlado por placebo

• Randomização 1:1 para intervenção ou placebo, estratificado por centro investigador e sexo 

• Seriam necessários 38 pacientes em cada grupo para detectar uma diferença mínima de 15 mm na escala visual analógica (EVA) ao final do 6º mês de tratamento com um poder de 90% (p=0,05 bicaudal). Contando com uma perda de seguimento estimada em cada grupo de 20%, seriam necessários 96 participantes (48 em cada grupo). 

População:

• Indivíduos com osteoartrite de mãos com sinovite, incluídos de 2017 a 2021 

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 40 e 75 anos;

• Dor articular em mãos na maior parte dos dias nos últimos 3 meses, com intensidade de pelo menos 40 mm em uma escala visual analógica de 0 a 100 mm nos últimos 7 dias, osteoartrite de mãos pelos critérios do Colégio Americano de Reumatologia, e osteoartrite radiográfica (Kellgren e Lawrence grau ≥2) em pelo menos uma articulação; 

• Sinovite detectada por ressonância magnética de grau 1 ou mais em pelo menos 1 articulação, avaliada por um radiologista treinado. 

Critérios de Exclusão:

• Doença reumática concomitante, doença inflamatória articular, artrite psoriásica, espondilite anquilosante, gota, psoríase, ou suspeita de condrocalcinose;

• Fator reumatoide ou anti-CCP positivos;

• PCR ou VHS aumentados;

• Contraindicação a MTX (doença renal ou hematológica, neoplasias, infecções graves nos últimos 5 anos, HIV, hepatites B e C, tuberculose, doença pulmonar ou outras);

• Contraindicação à realização de ressonância magnética (marca-passo, suturas metálicas, claustrofobia ou outras);

• Gestação, lactação ou intenção de engravidar ou tornar-se pai. 

Intervenção:

• MTX 10 mg/semana (1 comprimido 1x/semana) no primeiro mês, aumentando para 20 mg/semana (2 comprimidos 1x/semana) a partir do segundo mês até o fim do estudo. 

Controle:

• Placebo 1 comprimido por semana no primeiro mês, aumentando para 2 comprimidos por semana a partir do segundo mês até o fim do estudo. 

Desfechos:

• Primário: redução da dor na mão selecionada para o estudo, avaliada pela escala visual analógica no 6º mês. 

*Mão selecionada para o estudo: a mão com osteoartrite sintomática e sinovite. Em pacientes com sinovite bilateral, a mão com maior dor pela EVA foi selecionada. Em pacientes com o mesmo nível de dor nas duas mãos, a mão dominante foi selecionada. 

• Secundários: alteração na dor e na função articular no 6º mês utilizando as escalas de dor (0-500), de rigidez (0-100) e de função (0-900) do Índice Australiano-Canadense de Osteoartrite de Mãos (AUSCAN), Índice Funcional para OA de mãos (FIHOA 0-30), Questionário de Avaliação de Saúde (HAQ 0-3), Questionário de Desfechos de Mão Michigan (MHQ 0-100) e força de preensão (Kg), de acordo com as recomendações da Sociedade Internacional de Pesquisa em Osteoartrite (OARSI), eventos adversos. 

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• 85% dos participantes forneceram a medida do desfecho primário no 6º mês do estudo. 

• MTX (n=50) x Placebo (n=47)

  • Idade média: 61,4 x 61,5 anos

  • Duração média da OA: 7 x 6,8 anos

  • IMC: 29,7 x 27,9 kg/m²

  • Sítios acometidos pela OA:

    • 1ª carpo-metacárpica (rizartrose): 92% x 89%

    • Interfalangeanas distais: 88% x 85%

    • Interfalangeanas proximais: 82 x 85%

  • Tratamento concomitante: paracetamol, AINEs, óleo de peixe, cúrcuma, glucosamina, opioides e outros analgésicos (sem diferença entre os grupos)

  • Adesão ao tratamento >80% (com base na contagem de comprimidos): 76% x 79% 

Resultados:

• O grupo MTX apresentou maior redução da dor na EVA em comparação ao grupo placebo (-15,2 ± 24 mm x -7,7 ± 25,3 mm, com diferença ajustada entre os grupos de -9,9 mm [IC 95% -19,3 a -0,6], P=0,037), com um tamanho de efeito de 0,45 (IC 95% 0,03-0,87). 

• O grupo MTX teve maior redução média de dor e rigidez no 6º mês pelo índice AUSCAN em comparação ao grupo placebo: dor -55,3 x -13,5 (p=0,038); rigidez -14,5 x -2,9 (p=0,018). 

• Não foram vistas diferenças entre os grupos nos parâmetros: função (AUSCAN), FIHOA, HAQ, MHQ ou força de preensão. 

• A diferença na dor entre os grupos passou a ser clinicamente significativa no 3º mês de tratamento. 

• Como o grupo MTX tinha maior IMC médio, foi realizada uma análise ajustada por IMC, que não teve resultados diferentes da análise inicial. 

• Não houve eventos adversos graves que tenham sido considerados relacionados ao tratamento. 62% dos participantes do grupo MTX e 60% do grupo placebo apresentaram eventos adversos (relacionados ao tratamento ou não).

• Os efeitos adversos mais frequentes em ambos os grupos foram gastrintestinais. As alterações laboratoriais observadas foram leucopenia, aumento de enzimas hepáticas (menor que 2x o limite superior da normalidade), redução de hemoglobina, aumento de ureia e creatinina. Nenhuma destas alterações exigiu a descontinuação ou alteração da dose da medicação. 

Conclusão:

• O tratamento com Metotrexato 20 mg/semana durante 6 meses reduziu a dor em indivíduos com osteoartrite sintomática de mãos e sinovite.

Pontos Fortes:

• Definição simples de osteoartrite sintomática de mãos com sinovite na RM sem contraste. 

• Poder adequado para avaliar o efeito de MTX em dor e função articular.

• Avaliação da dor e da função realizadas com instrumentos recomendados pela OARSI em múltiplos intervalos ao longo de 6 meses, estabelecendo o tempo necessário para que o MTX tenha efeito na dor e na rigidez. Este tempo (3 meses) foi condizente com a farmacocinética e o efeito do MTX em artropatias inflamatórias, sugerindo um verdadeiro efeito da medicação. 

• O estudo teve poder amostral suficiente para detectar uma diferença significativa entre os grupos, conforme o cálculo planejado. A amostra foi adequada, a perda de seguimento foi aceitável e o tamanho de efeito encontrado foi moderado, confirmando que o estudo teve força estatística para suas conclusões.

Pontos Fracos:

• O estudo foi originalmente desenhado para avaliar dor e progressão radiográfica em 2 anos, mas precisou ser interrompido em 2020 devido à pandemia de Covid-19. Na ocasião, foram coletados os dados dos participantes que já haviam concluído 6 meses. O estudo foi retomado após alguns meses, quando a segurança do MTX no contexto da pandemia foi reconhecida, alterando-se o desfecho primário para dor em 6 meses. 

• Ainda devido à pandemia, o desfecho foi avaliado virtualmente. Portanto, apenas a dor reportada foi incluída, em detrimento da contagem de articulações dolorosas e edemaciadas por um médico reumatologista.

• O estudo excluiu pacientes com idade superior a 75 anos, que é uma população com mais comorbidades e maior risco de potenciais eventos adversos relacionados ao uso de MTX. Isso limita a generalização dos resultados para indivíduos mais idosos.