Pergunta

• A adição de metformina à insulina melhora os resultados neonatais e maternos em mulheres com diabetes tipo 2 durante a gravidez?

Background

• O DM 2 na gravidez está associado a maiores riscos de complicações maternas e neonatais, como pré-eclâmpsia, cesárea, macrossomia fetal e admissão na UTI neonatal. A metformina é comumente usada no tratamento do DM 2, mas seus benefícios e riscos durante a gravidez ainda não são totalmente compreendidos. Portanto, o estudo MITY foi desenhado para avaliar os efeitos da metformina como adjuvante à insulina em mulheres grávidas com DM 2.

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo.

• Multicêntrico (25 centros no Canadá e  4 na Austrália).

• Randomização 1:1 estratificada por IMC e centro de origem

• Para se detectar uma redução de 25% com uso de metformina, com 80% de poder e alfa bicaudado de 5%, foi estimado incluir 500 pacientes ao total considerando possíveis dropouts

População

• Mulheres com DM 2 em uso de insulina durante a gravidez incluídas entre 2011 e 2018

Critérios de Inclusão

• Idade entre 18-45 anos.

• Diabetes tipo 2 diagnosticado antes da gravidez ou antes de 20 semanas de gestação (com pelo menos 2 dos seguintes: glicemia de jejum >126 mg/dL, >200 mg/dL em 2h após teste tolerância a 75g de glicose, ou HbA1c >6.5%).

• Usando insulinoterapia obrigatoriamente. 

• Gestação única e viável entre 6 e 23 semanas.

Critérios de Exclusão

• Diabetes tipo 1.

• Intolerância ou contraindicação à metformina.

• Participação prévia no estudo MITY (como numa segunda gestação enquanto o estudo ainda estava ongoing).

Intervenção

• Metformina 1000 mg duas vezes ao dia adicionada ao regime padrão de insulina.

Controle

• Placebo duas vezes ao dia adicionada ao regime padrão de insulina.

Desfechos

• Primário: desfecho composto de outcome fetal e neonatal: perda gestacional (aborto, perda fetal, natimorto, morte neonatal até 28 dias pós-parto), parto prematuro (<37 semanas), lesão ao nascimento, síndrome do desconforto respiratório moderado a severo, hipoglicemia neonatal e admissão na UTI neonatal por mais de 24 horas.

• Secundários: controle glicêmico materno, desordens hipertensivas, cesárea, ganho de peso gestacional, dose de insulina, desfecho primário isoladamente, peso ao nascer, adiposidade neonatal, idade gestacional ao nascimento, duração de internação hospitalar do neonato.

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

• Total = 502 participantes

• Grupo Metformina (N=253) x Grupo Placebo (N=249)

  • Idade materna (em anos): 34,7 x 35

  • Europeus: 30% x 30%

  • Gestação prévia: 78% x 80%

  • Idade gestacional na época da randomização (em semanas): 16,5 x 16,4

  • Peso pré gestacional (em kgs): 90,5 x 90

  • Peso na randomização (em kgs): 94,4 x 93,5

  • IMC na randomização: 35 x 35,2

  • Diagnóstico de DM 2 antes da gestação: 83% x 90%

  • HbA1c na randomização: 6,4% x 6,4%

  • Dose de insulina na randomização (UI/kg/d): 0,64 x 0,68

  • Hipertensão crônica: 17,4% x 19,3%

  • Uso de metformina durante 1º trimestre: 63% x 59%

Resultados

• Não houve diferença significativa no desfecho primário composto neonatal entre os grupos (40% metformina vs. 40% placebo; RR 1,02; IC 95% 0,83-1,26).

• Acerca dos resultados secundários houve:

  • Menor peso ao nascer no grupo da metformina (3156 g vs. 3375 g; p=0,0016). 

  • Maior proporção de bebês pequenos para a idade gestacional no grupo da metformina (13% vs. 7%; p=0,026).

  • Menor adiposidade neonatal no grupo da metformina (soma das dobras cutâneas 16,0 mm vs. 17,4 mm; p=0,024).

  • Menor ganho de peso materno no grupo da metformina (7,2 kg vs. 9,0 kg; p<0,0001).

  • Melhor controle glicêmico no grupo da metformina (HbA1c 5,9% vs. 6,1%; p=0,015).

  • Menor necessidade de insulina no grupo da metformina (1,1 vs. 1,5 UI/kg/dia; p<0,0001).

  • Menor taxa de cesáreas no grupo da metformina (53% vs. 63%; p=0,031).

  • Não houve diferenças para distúrbios hipertensivos (como pré-eclâmpsia) nem de nenhum desfecho primário isoladamente.

• Os efeitos colaterais foram semelhantes entre os grupos, sendo os principais gastrointestinais como náusea e vômito em até 11% das pacientes

Conclusões

• A adição de metformina não reduziu a morbidade e mortalidade neonatal, neonatal, mas trouxe benefícios maternos, como melhor controle glicêmico, menor ganho de peso e menor necessidade de insulina. No entanto, houve um aumento na proporção de bebês pequenos para a idade gestacional no grupo da metformina.

Pontos Fortes

• Primeiro grande estudo randomizado e controlado por placebo sobre o uso de metformina em mulheres com DM 2 na gravidez.

• Ampla diversidade étnica e socioeconômica na população estudada.

• Avaliado desfechos relevantes para prática clínica.

Pontos Fracos

• Não avaliou os efeitos a longo prazo da metformina nos filhos expostos.

• Mais da metade da população no início do estudo fazia uso de metformina, ocasionando exposição a ambos os grupos.

• Desfecho primário composto múltiplo, com outcomes com diferentes pesos (parto prematuro e morte não tem mesmo impacto de trauma no parto p.ex.)