Pergunta:

• O octreotide oral é eficaz para manter o controle bioquímico em pacientes com acromegalia previamente controlados?

Background:

• O uso de ligantes de 1ª geração injetáveis mensal (octreotide, lanreotide) constituem a primeira linha de tratamento na acromegalia após insucesso em cura pós-cirurgia transesfenoidal. Para maior comodidade havia sido criada uma formulação de octreotide oral diário, mas não havia muitos dados de segurança nem de controle da doença com esta nova apresentação. Neste contexto, o estudo CHIASMA OPTIMAL avaliou o impacto do octreotide oral em pacientes com acromegalia que previamente demonstraram controle bioquímico com o uso de ligantes injetáveis. 

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (60 centros, pelo menos 34 centros incluíram 1 ou mais pacientes)

• Duplo cego

• Randomização na proporção 1:1 (placebo:octreotide oral) com estratificação baseada na dose prévia usada de ligante injetável

• Com a amostra incluída o estudo teve 80% de poder, com alfa de 0.05 para se encontrar diferença de resposta de ao menos 40% entre o octreotide oral e placebo 

População:

• Pacientes com acromegalia incluídos entre 2017 a 2019

Critérios de inclusão:

• >18 anos

• Diagnóstico confirmado de acromegalia em atividade (tumor hipofisário na RM + IGF-1 >1,3x o LSN nos últimos 3 meses) antes de receber tratamento com ligante injetável

• Receber octreotide ou lanreotide injetáveis por >6 meses e com dose estável há >3 meses

• Estar em bom controle bioquímico com ligante (IGF-1 <1x o LSN) em pelo menos 2 ocasiões

Critérios de exclusão:

• Colelitíase sintomática

• Radioterapia hipofisária por agressividade tumoral

• Cirurgia transesfenoidal recente (<6 meses)

• Tratamento com outras drogas que não ligante de 1ª geração (cabergolina, pegvisomanto, pasireotide)

Intervenção:

• Octreotide oral diário

Controle:

• Placebo oral diário

Outros tratamentos e definições:

• A dose inicial do octreotide oral era de 20mg 2x ao dia (40mg/d), mas caso o controle bioquímico fosse insatisfatório, a dose poderia ser aumentada para 60 e 80 mg/d. Por questões de segurança, caso a dose máx não alcançasse controle bioquímico (IGF-1 mantido >1,3x o LSN) o paciente era retirado do estudo

Desfechos:

• Primário: mudança do IGF-1 e GH; proporção de pacientes com controle bioquímico (IGF-1 < 1x LSN) após 36 semanas

• Secundários: GH < 2,5 ng/mL

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Octreotide oral (N=28) x Placebo (N=28)

  • Homens: 42,9% x 50%

  • Brancos: 96,4% x 85,7%

  • Idade em anos: 55,3 ± 11,97 x 54,2 ± 10,96

  • IMC: 29,1 ± 6,26 x 31,0 ± 5,58

  • Cirurgia prévia: 89,3% x 85,7%

  • Dose alta de ligante (ou seja, octreotide 30mg e lanreotide 120 mg mensal): 50,0% x 42,9%

  • GH basal <1 ng/mL: 82,1% x 75,0%

  • IGF-1 basal médio (x LSN): 0,8 ± 0,157 x 0,84 ± 0,210

Resultados:

• Ao final do estudo, o grupo octreotide oral teve significativamente maior controle bioquímico que o placebo (IGF-1 0,97x LSN versus 1,69x LSN, respectivamente)

• Aproximadamente 58% dos pacientes com octreotide oral foram bons respondedores e tiveram IGF-1 <1x LSN contra 19,4% no placebo (OR 5,77, 95% IC 1,44-28,21)

• A maioria dos pacientes do grupo octreotide finalizou o estudo na dose de 80mg ao dia (N=19) 

• Houve incremento significativo do GH no grupo placebo em comparação com o octreotide oral (2,57 ng/mL versus 0,6 ng/mL)

• 77,7% dos pacientes no grupo octreotide tinham GH <2,5 ng/mL versus 30,4% no placebo (OR 7,96, 95% IC 2,07-36,15)

• Ao avaliar especificamente o grupo que tinha GH <1 ng/mL no basal, 65,2% deles conseguiram manter o GH <1 ao final do tratamento com octreotide oral versus 28,6% no placebo

• Os efeitos colaterais foram incomuns e principalmente relacionados ao trato gastrointestinal como diarreia, náusea, vômito

• No grupo placebo, devido a maior descontrole da doença, houve mais sintomas relacionados a acromegalia como artralgia, cefaleia e fadiga.

Conclusão:

• Octreotide oral é uma opção de controle bioquímico na acromegalia em pacientes previamente bem controlados com ligantes de primeira geração 

Pontos Fortes: 

• Estudo multicêntrico, o que aumenta a validade externa dos resultados e a generalização dos achados.

• Estratificação para criar grupo balanceados haja visto tamanho amostral pequeno.

• Amostra razoável para um estudo randomizado considerando que a acromegalia é uma doença rara, o que é um desafio significativo em estudos clínicos.

Pontos Fracos:

• Tempo de acompanhamento curto, o que gera incerteza sobre a manutenção da resposta ao octreotide oral em um período de tempo mais longo.

• A ausência de um terceiro grupo de comparação utilizando o próprio ligante injetável impede uma análise head-to-head.

• Devido ao follow-up curto, não foram avaliados outros desfechos importantes, como a redução tumoral, limitando a compreensão completa dos benefícios do octreotide oral.