Pergunta:

• A administração oral diária de paltusotina mantém o controle da acromegalia em pacientes previamente controlados com análogos injetáveis de receptores de somatostatina?

Background:

• A acromegalia é uma doença crônica caracterizada pelo excesso de hormônio do crescimento (GH) e fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1). O tratamento padrão inclui cirurgia transesfenoidal e uso de ligantes do receptor de somatostatina injetáveis, que podem estar associados a desconforto, reações no local da injeção e impactar na qualidade de vida dos pacientes. A paltusotina é um agonista seletivo do receptor de somatostatina tipo 2, desenvolvido para administração oral diária, oferecendo uma alternativa potencialmente mais conveniente aos ligantes injetáveis. O estudo de fase 2, ACROBAT Edge, já havia demonstrado que a medicação era eficaz no controle da acromegalia, mas a amostra e o tempo de seguimento eram pequenos. Neste contexto, o ensaio clínico PATHFNDR-1, um estudo de fase 3 desenhado para avaliar o perfil de eficácia e segurança desta nova droga oral. 

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado.

• Controlado com placebo.

• Duplo-cego.

• Randomização em razão 1:1, estratificada pelo nível de IGF-1 e pelo uso de octreotide ou lanreotide.

• Multicêntrico (30 centros em 13 países).

• Determinou-se que 26 pacientes em cada braço do estudo seriam necessários para se detectar 50% de superioridade no grupo paltusotina em relação ao placebo, com alfa bicaudal de 0.05 e poder de 93%.

• Financiado pela indústria (Crinetics Pharmaceuticals).

População:

• Pacientes com acromegalia em uso de ligante do receptor de somatostatina com bom controle bioquímico incluídos entre 2021 e 2023.

Critérios de inclusão:

• Idade com 18 anos ou mais, com diagnóstico confirmado de acromegalia, recebendo dose estável de ligante de 1ª geração (octreotide ou lanreotide) nas últimas 12 semanas.

• Controle bioquímico obrigatório, com IGF-1 < 1 x o limite superior da normalidade (LSN).

Critérios de exclusão:

• Cirurgia transesfenoidal nas últimas 24 semanas.

• Radioterapia em região selar.

• Uso recente de cabergolina, pasireotide ou pegvisomanto.

• Diabetes, doenças cardiovasculares, hepática ou renal descompensadas.

• Doses altas off label de ligante (octreotide > 40mg a cada 4 semanas, lanreotide > 120mg a cada 4 semanas).

Intervenção:

• Paltusotina 40mg ao dia em jejum podendo ser aumentado até 60mg ao dia em caso de mal controle bioquímico.

Controle:

• Placebo oral em jejum 1x ao dia.

Outros tratamentos:

• Era permitido o uso de medicação de resgate, habitualmente feita com o ligante do receptor de somatostatina de uso prévio, caso o paciente apresentasse descontrole bioquímico e clínico em uso da dose máxima da paltusotina (60 mg ao dia).

Desfechos:

• Primário: proporção de pacientes com níveis de IGF-1 ≤1,0 x LSN nas semanas 34 e 36.

• Secundários: alteração média nos níveis de IGF-1 em relação ao basal; controle dos sintomas da acromegalia avaliado pelo Acromegaly Symptom Diary; manutenção dos níveis de GH <1,0 ng/mL; proporção de pacientes que utilizaram medicação de resgate.

• Desfechos de segurança: eventos adversos; tamanho tumoral.

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

58 pacientes | Feminino = 55% e Masculino = 45% 

• Paltusotina (N=30) x Placebo (N=28):

• Idade média, em anos: 55,9 x 53,9 

• Sexo feminino: 50% x 60,7%

• Brancos: 76,7% x 67,9%

• Duração da acromegalia entre 10-20 anos: 63,3% x 39,3%

• Cirurgia transesfenoidal prévia: 86,7% x 85,7%

• Níveis basais médios de IGF-1 (x o LSN): 0,83 x 0,82

• Níveis basais médios de GH (ng/mL): 0,92 x 0,89 

• Uso prévio de octreotide: 60% x 57,1%

• Uso prévio de lanreotide: 40% x 42,9%

Resultados:

• O uso da paltusotina foi associado ao maior controle dos níveis de IGF-1 quando comparado com o placebo.

Gráfico

 

 

83,3% dos pacientes no grupo paltusotina mantiveram níveis de IGF-1 ≤1,0× LSN nas semanas 34 e 36, comparado a 3,6% no grupo placebo (OR 126,53; IC 95%  13,73 a >999,99; p<0,0001).

• Ao final das 36 semanas, a alteração média nos níveis de IGF-1 foi menor no grupo paltusotina, sendo de +0,04 x LSN no grupo intervenção e +0,83 x LSN no grupo placebo (p<0,0001).

• A manutenção dos níveis de GH <1,0 ng/mL também foi maior nos pacientes que receberam paltusotina, sendo de 87,0% neste grupo e 27,8% no grupo placebo (OR 16,61; IC 95%, 2,86-181,36; p=0,0003).

• Houve melhora nos sintomas relacionados à acromegalia no grupo paltusotina. A melhora no escore medido foi de -0,6 no grupo paltusotina e houve piora de 4,6 no grupo placebo (p=0,02).

• A dose ao final do estudo no grupo paltusotina era de 40 mg/d em 14 (46,7%) e 60 mg/d em 16 (53,3%) pacientes.

• A taxa de uso de medicação de resgate foi significativamente menor no grupo paltusotina. Neste grupo, 6,7% receberam a medicação de resgate e no grupo placebo, 60,7% (OR 0.05; IC 95%: 0.005 a 0.27; p < 0,0001).

• A paltusotina foi bem tolerada, com eventos adversos semelhantes ao do placebo. Os efeitos colaterais mais comuns foram artralgia, cefaleia, diarreia e dor abdominal.

• Não houve diferença de tamanho tumoral em nenhum dos grupos.

 

Conclusão:

A paltusotina oral administrada diariamente foi eficaz em manter o controle bioquímico e sintomático em pacientes com acromegalia previamente controlados com ligantes de 1ª geração.

 

Ponto a ponto:

Pontos fortes 

• Estudo multicêntrico e prospectivo.

• Randomizado e placebo controlado.

• Pergunta com aplicabilidade clínica importante: estudado alternativa não invasiva, potencialmente melhorando a adesão ao tratamento e a qualidade de vida dos pacientes.

Pontos Fracos

• Amostra pequena, embora adequada para o desfecho primário estudado.

• Seguimento relativamente curto, especialmente para avaliação de desfecho como redução de tamanho tumoral.

• A indústria contribuiu com a escrita médica e com a assistência editorial. Além disso, parte dos autores, incluindo o investigador principal, declaram receber subsídios da indústria.