Manutenção do Controle da Acromegalia Após a Substituição de Ligantes do Receptor de Somatostatina Injetáveis por Paltusotina Oral
04 de fevereiro de 2025
5 minutos de leitura
A administração oral diária de paltusotina mantém o controle da acromegalia em pacientes previamente controlados com análogos injetáveis de receptores de somatostatina?
A acromegalia é uma doença crônica caracterizada pelo excesso de hormônio do crescimento (GH) e fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1). O tratamento padrão inclui cirurgia transesfenoidal e uso de ligantes do receptor de somatostatina injetáveis, que podem estar associados a desconforto, reações no local da injeção e impactar na qualidade de vida dos pacientes. A paltusotina é um agonista seletivo do receptor de somatostatina tipo 2, desenvolvido para administração oral diária, oferecendo uma alternativa potencialmente mais conveniente aos ligantes injetáveis. O estudo de fase 2, ACROBAT Edge, já havia demonstrado que a medicação era eficaz no controle da acromegalia, mas a amostra e o tempo de seguimento eram pequenos. Neste contexto, o ensaio clínico PATHFNDR-1, um estudo de fase 3 desenhado para avaliar o perfil de eficácia e segurança desta nova droga oral.
Ensaio clínico randomizado.
Controlado com placebo.
Duplo-cego.
Randomização em razão 1:1, estratificada pelo nível de IGF-1 e pelo uso de octreotide ou lanreotide.
Multicêntrico (30 centros em 13 países).
Determinou-se que 26 pacientes em cada braço do estudo seriam necessários para se detectar 50% de superioridade no grupo paltusotina em relação ao placebo, com alfa bicaudal de 0.05 e poder de 93%.
Financiado pela indústria (Crinetics Pharmaceuticals).
Pacientes com acromegalia em uso de ligante do receptor de somatostatina com bom controle bioquímico incluídos entre 2021 e 2023.
Idade com 18 anos ou mais, com diagnóstico confirmado de acromegalia, recebendo dose estável de ligante de 1ª geração (octreotide ou lanreotide) nas últimas 12 semanas.
Controle bioquímico obrigatório, com IGF-1 < 1 x o limite superior da normalidade (LSN).
Cirurgia transesfenoidal nas últimas 24 semanas.
Radioterapia em região selar.
Uso recente de cabergolina, pasireotide ou pegvisomanto.
Diabetes, doenças cardiovasculares, hepática ou renal descompensadas.
Doses altas off label de ligante (octreotide > 40mg a cada 4 semanas, lanreotide > 120mg a cada 4 semanas).
Paltusotina 40mg ao dia em jejum podendo ser aumentado até 60mg ao dia em caso de mal controle bioquímico.
Placebo oral em jejum 1x ao dia.
Era permitido o uso de medicação de resgate, habitualmente feita com o ligante do receptor de somatostatina de uso prévio, caso o paciente apresentasse descontrole bioquímico e clínico em uso da dose máxima da paltusotina (60 mg ao dia).
Primário: proporção de pacientes com níveis de IGF-1 ≤1,0 x LSN nas semanas 34 e 36.
Secundários: alteração média nos níveis de IGF-1 em relação ao basal; controle dos sintomas da acromegalia avaliado pelo Acromegaly Symptom Diary; manutenção dos níveis de GH <1,0 ng/mL; proporção de pacientes que utilizaram medicação de resgate.
Desfechos de segurança: eventos adversos; tamanho tumoral.
MasculinoFeminino
58 pacientes | Feminino = 55% e Masculino = 45%
Paltusotina (N=30) x Placebo (N=28):
Idade média, em anos: 55,9 x 53,9
Sexo feminino: 50% x 60,7%
Brancos: 76,7% x 67,9%
Duração da acromegalia entre 10-20 anos: 63,3% x 39,3%
Cirurgia transesfenoidal prévia: 86,7% x 85,7%
Níveis basais médios de IGF-1 (x o LSN): 0,83 x 0,82
Níveis basais médios de GH (ng/mL): 0,92 x 0,89
Uso prévio de octreotide: 60% x 57,1%
Uso prévio de lanreotide: 40% x 42,9%
O uso da paltusotina foi associado ao maior controle dos níveis de IGF-1 quando comparado com o placebo.
83,3% dos pacientes no grupo paltusotina mantiveram níveis de IGF-1 ≤1,0× LSN nas semanas 34 e 36, comparado a 3,6% no grupo placebo (OR 126,53; IC 95% 13,73 a >999,99; p<0,0001).
Ao final das 36 semanas, a alteração média nos níveis de IGF-1 foi menor no grupo paltusotina, sendo de +0,04 x LSN no grupo intervenção e +0,83 x LSN no grupo placebo (p<0,0001).
A manutenção dos níveis de GH <1,0 ng/mL também foi maior nos pacientes que receberam paltusotina, sendo de 87,0% neste grupo e 27,8% no grupo placebo (OR 16,61; IC 95%, 2,86-181,36; p=0,0003).
Houve melhora nos sintomas relacionados à acromegalia no grupo paltusotina. A melhora no escore medido foi de -0,6 no grupo paltusotina e houve piora de 4,6 no grupo placebo (p=0,02).
A dose ao final do estudo no grupo paltusotina era de 40 mg/d em 14 (46,7%) e 60 mg/d em 16 (53,3%) pacientes.
A taxa de uso de medicação de resgate foi significativamente menor no grupo paltusotina. Neste grupo, 6,7% receberam a medicação de resgate e no grupo placebo, 60,7% (OR 0.05; IC 95%: 0.005 a 0.27; p < 0,0001).
A paltusotina foi bem tolerada, com eventos adversos semelhantes ao do placebo. Os efeitos colaterais mais comuns foram artralgia, cefaleia, diarreia e dor abdominal.
Não houve diferença de tamanho tumoral em nenhum dos grupos.
Conclusão:
A paltusotina oral administrada diariamente foi eficaz em manter o controle bioquímico e sintomático em pacientes com acromegalia previamente controlados com ligantes de 1ª geração.
Ponto a ponto:
Pontos fortes
Estudo multicêntrico e prospectivo.
Randomizado e placebo controlado.
Pergunta com aplicabilidade clínica importante: estudado alternativa não invasiva, potencialmente melhorando a adesão ao tratamento e a qualidade de vida dos pacientes.
Pontos Fracos
Amostra pequena, embora adequada para o desfecho primário estudado.
Seguimento relativamente curto, especialmente para avaliação de desfecho como redução de tamanho tumoral.
A indústria contribuiu com a escrita médica e com a assistência editorial. Além disso, parte dos autores, incluindo o investigador principal, declaram receber subsídios da indústria.
Autor do conteúdo
Matheo Stumpf
Referências
Públicação Oficial
https://app.doctodoc.com.br/conteudos/manutencao-do-controle-da-acromegalia-apos-a-substituicao-de-ligantes-do-receptor-de-somatostatina-injetaveis-por-paltusotina-oral
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