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    Manutenção do Controle da Acromegalia Após a Substituição de Ligantes do Receptor de Somatostatina Injetáveis por Paltusotina Oral

    04 de fevereiro de 2025

    5 minutos de leitura

    Pergunta:

    • A administração oral diária de paltusotina mantém o controle da acromegalia em pacientes previamente controlados com análogos injetáveis de receptores de somatostatina?

    Background:

    • A acromegalia é uma doença crônica caracterizada pelo excesso de hormônio do crescimento (GH) e fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1). O tratamento padrão inclui cirurgia transesfenoidal e uso de ligantes do receptor de somatostatina injetáveis, que podem estar associados a desconforto, reações no local da injeção e impactar na qualidade de vida dos pacientes. A paltusotina é um agonista seletivo do receptor de somatostatina tipo 2, desenvolvido para administração oral diária, oferecendo uma alternativa potencialmente mais conveniente aos ligantes injetáveis. O estudo de fase 2, ACROBAT Edge, já havia demonstrado que a medicação era eficaz no controle da acromegalia, mas a amostra e o tempo de seguimento eram pequenos. Neste contexto, o ensaio clínico PATHFNDR-1, um estudo de fase 3 desenhado para avaliar o perfil de eficácia e segurança desta nova droga oral. 

    Desenho do estudo:

    • Ensaio clínico randomizado.

    • Controlado com placebo.

    • Duplo-cego.

    • Randomização em razão 1:1, estratificada pelo nível de IGF-1 e pelo uso de octreotide ou lanreotide.

    • Multicêntrico (30 centros em 13 países).

    • Determinou-se que 26 pacientes em cada braço do estudo seriam necessários para se detectar 50% de superioridade no grupo paltusotina em relação ao placebo, com alfa bicaudal de 0.05 e poder de 93%.

    • Financiado pela indústria (Crinetics Pharmaceuticals).

    População:

    • Pacientes com acromegalia em uso de ligante do receptor de somatostatina com bom controle bioquímico incluídos entre 2021 e 2023.

    Critérios de inclusão:

    • Idade com 18 anos ou mais, com diagnóstico confirmado de acromegalia, recebendo dose estável de ligante de 1ª geração (octreotide ou lanreotide) nas últimas 12 semanas.

    • Controle bioquímico obrigatório, com IGF-1 < 1 x o limite superior da normalidade (LSN).

    Critérios de exclusão:

    • Cirurgia transesfenoidal nas últimas 24 semanas.

    • Radioterapia em região selar.

    • Uso recente de cabergolina, pasireotide ou pegvisomanto.

    • Diabetes, doenças cardiovasculares, hepática ou renal descompensadas.

    • Doses altas off label de ligante (octreotide > 40mg a cada 4 semanas, lanreotide > 120mg a cada 4 semanas).

    Intervenção:

    • Paltusotina 40mg ao dia em jejum podendo ser aumentado até 60mg ao dia em caso de mal controle bioquímico.

    Controle:

    • Placebo oral em jejum 1x ao dia.

    Outros tratamentos:

    • Era permitido o uso de medicação de resgate, habitualmente feita com o ligante do receptor de somatostatina de uso prévio, caso o paciente apresentasse descontrole bioquímico e clínico em uso da dose máxima da paltusotina (60 mg ao dia).

    Desfechos:

    • Primário: proporção de pacientes com níveis de IGF-1 ≤1,0 x LSN nas semanas 34 e 36.

    • Secundários: alteração média nos níveis de IGF-1 em relação ao basal; controle dos sintomas da acromegalia avaliado pelo Acromegaly Symptom Diary; manutenção dos níveis de GH <1,0 ng/mL; proporção de pacientes que utilizaram medicação de resgate.

    • Desfechos de segurança: eventos adversos; tamanho tumoral.

    Características dos pacientes:

     

    Masculino (45% Masculino)Feminino (55% Feminino)
    Masculino
    Feminino

     

    58 pacientes | Feminino = 55% e Masculino = 45% 

    • Paltusotina (N=30) x Placebo (N=28):

    • Idade média, em anos: 55,9 x 53,9 

    • Sexo feminino: 50% x 60,7%

    • Brancos: 76,7% x 67,9%

    • Duração da acromegalia entre 10-20 anos: 63,3% x 39,3%

    • Cirurgia transesfenoidal prévia: 86,7% x 85,7%

    • Níveis basais médios de IGF-1 (x o LSN): 0,83 x 0,82

    • Níveis basais médios de GH (ng/mL): 0,92 x 0,89 

    • Uso prévio de octreotide: 60% x 57,1%

    • Uso prévio de lanreotide: 40% x 42,9%

    Resultados:

    • O uso da paltusotina foi associado ao maior controle dos níveis de IGF-1 quando comparado com o placebo.

    Gráfico

     

    
    

     

    83,3% dos pacientes no grupo paltusotina mantiveram níveis de IGF-1 ≤1,0× LSN nas semanas 34 e 36, comparado a 3,6% no grupo placebo (OR 126,53; IC 95%  13,73 a >999,99; p<0,0001).

    • Ao final das 36 semanas, a alteração média nos níveis de IGF-1 foi menor no grupo paltusotina, sendo de +0,04 x LSN no grupo intervenção e +0,83 x LSN no grupo placebo (p<0,0001).

    • A manutenção dos níveis de GH <1,0 ng/mL também foi maior nos pacientes que receberam paltusotina, sendo de 87,0% neste grupo e 27,8% no grupo placebo (OR 16,61; IC 95%, 2,86-181,36; p=0,0003).

    • Houve melhora nos sintomas relacionados à acromegalia no grupo paltusotina. A melhora no escore medido foi de -0,6 no grupo paltusotina e houve piora de 4,6 no grupo placebo (p=0,02).

    • A dose ao final do estudo no grupo paltusotina era de 40 mg/d em 14 (46,7%) e 60 mg/d em 16 (53,3%) pacientes.

    • A taxa de uso de medicação de resgate foi significativamente menor no grupo paltusotina. Neste grupo, 6,7% receberam a medicação de resgate e no grupo placebo, 60,7% (OR 0.05; IC 95%: 0.005 a 0.27; p < 0,0001).

    • A paltusotina foi bem tolerada, com eventos adversos semelhantes ao do placebo. Os efeitos colaterais mais comuns foram artralgia, cefaleia, diarreia e dor abdominal.

    • Não houve diferença de tamanho tumoral em nenhum dos grupos.

     

    Conclusão:

    A paltusotina oral administrada diariamente foi eficaz em manter o controle bioquímico e sintomático em pacientes com acromegalia previamente controlados com ligantes de 1ª geração.

     

    Ponto a ponto:

    Pontos fortes 

    • Estudo multicêntrico e prospectivo.

    • Randomizado e placebo controlado.

    • Pergunta com aplicabilidade clínica importante: estudado alternativa não invasiva, potencialmente melhorando a adesão ao tratamento e a qualidade de vida dos pacientes.

    Pontos Fracos

    • Amostra pequena, embora adequada para o desfecho primário estudado.

    • Seguimento relativamente curto, especialmente para avaliação de desfecho como redução de tamanho tumoral.

    • A indústria contribuiu com a escrita médica e com a assistência editorial. Além disso, parte dos autores, incluindo o investigador principal, declaram receber subsídios da indústria.


    Autor do conteúdo

    Matheo Stumpf


    Referências

    Públicação Oficial

    https://app.doctodoc.com.br/conteudos/manutencao-do-controle-da-acromegalia-apos-a-substituicao-de-ligantes-do-receptor-de-somatostatina-injetaveis-por-paltusotina-oral


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