Pergunta

• O manejo intensivo e eficaz do peso realizado na atenção primária é capaz de atingir remissão sustentada do diabetes tipo 2?

Background

• O Diabetes mellitus tipo 2 (DM2) acomete cerca de 10% dos adultos no Reino Unido, e mais de 422 milhões de adultos mundialmente e promove complicações crônicas e maior morbidade, apresentando números progressivamente maiores na população mais jovem, principalmente naqueles com sobrepeso e obesidade, com aumento no risco de redução de sobrevida. O DM2 apresenta forte associação ao excesso de peso e ao acúmulo excessivo de gordura hepática e pancreática, com estudos demonstrando que um balanço energético negativo (600 – 700 kcal/dia) seria capaz de promover a redução da resistência insulínica e do conteúdo gorduroso no fígado, além de normalizar a secreção insulínica de primeira fase e a gordura pancreática em 8 semanas, bem como atingir estabilidade metabólica por 6 meses de ingesta isocalórica. 

• Estudos anteriores demonstraram que uma perda de peso de 10 a 15 kg está associada à normalização do perfil glicêmico em casos de DM2 de curta duração. Contudo, nenhum estudo baseado em intervenções dietéticas avaliou, até o momento, a remissão sustentada da doença (≥ 1 ano) como desfecho primário. Nesse contexto, o Diabetes Remission Clinical Trial (Estudo DiRECT) tem como objetivo determinar se o manejo eficaz do peso, realizado no âmbito da atenção primária, pode levar a uma remissão sustentada do DM2.

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico randomizado em clusters.

• Aberto (open label), em 49 centros de atenção primária na Escócia e Inglaterra.

• Randomização das clínicas em proporção 1:1 estratificado pela região.

• Estudo não cegado (aberto). Os responsáveis pela análise estatística foram cegados quanto à alocação. 

• Análise estatística a nível individual, com princípio de intenção de tratar.

• Estimou-se que 280 participantes seriam necessários para atingir um poder estatístico de 80%, assumindo a remissão de diabetes em 22% no grupo intervenção e em 5% no grupo controle em um ano, com inscrição de 10 participantes por clínica, e um coeficiente de correlação intra cluster de 0,05, além de uma taxa de saída do estudo de 25% em 12 meses.

População

• Pacientes de clínicas gerais e de atenção primária, portadores de diabetes tipo 2 entre 2014 e 2016.

Critérios de Inclusão

• Idade entre 20 e 65 anos;

• DM2 diagnosticado nos últimos 6 anos;

• IMC entre 27 e 45 kg/m²;

• Hemoglobina glicada (HbA1c) mais recente maior que 6% e, caso esteja menor que 6.5%, ainda deve estar em uso de medicamentos antidiabéticos.

Critérios de Exclusão

• Uso atual de insulina;

• Hemoglobina glicada (HbA1c) ≥ 12%;

• Perda ponderal ≥ 5 kg nos últimos 6 meses;

• Doenças crônicas descompensadas ou graves;

• Condições psiquiátricas associadas: abuso de substâncias; transtornos alimentares ou comportamento bulímico; admissão hospitalar por depressão ou uso de antipsicóticos

• Diagnóstico de câncer;

• Dificuldades com aprendizagem; 

• Tratamento com medicamentos para obesidade;

Intervenção

• Programa de manejo do peso baseado em evidências (Counterweight-Plus).

• Plano calórico dividido entre fase de reposição dietética total (indução da perda de peso) por 3 a 5 meses e uma fase de reintrodução alimentar por 2 a 8 semanas, seguido de um programa de visitas mensais (manutenção do peso a longo prazo).

  • Fase de reposição dietética total: fórmulas de baixa energia (825–853 kcal/dia; 59% carboidrato, 13% gordura, 26% proteína, 2% fibra). Os participantes foram encorajados a manter as atividades físicas usuais, mas sem estímulo para aumento de intensidade. 

  • Fase de reintrodução alimentar: seguindo a proporção de 50% carboidrato, 35% gordura, 15% proteína. Foram iniciadas estratégias de atividade física e contabilização de passos, com um alvo máximo de 15.000 passos ao dia.

• Objetivo de atingir e manter ao menos uma perda ponderal de 15 kg.

• Todos os antidiabéticos orais e anti-hipertensivos foram suspensos no dia 1 do programa, com reintrodução conforme julgamento clínico. 

Controle

• Cuidados usuais baseados em diretrizes para tratamento de diabetes e obesidade.

• Os participantes do grupo controle receberam um incentivo, através de um voucher de 50 libras na Amazon.  

Outros tratamentos

• Ambos os grupos continuaram recebendo cuidados em diabetes conforme diretrizes e preconização da National Institute of Health and Care Excellence (Inglaterra) e da Scottish Intercollegiate Guidelines Network (Escócia)

Desfechos

• Primários: redução de peso em ≥ 15 kg em 12 meses; remissão do diabetes (HbA1c < 6.5% após ao menos 2 meses sem uso de antidiabéticos) em 12 meses

  • Os desfechos primários foram analisados de forma hierárquica, com a perda de peso sendo avaliada primeiro.

• Secundários: qualidade de vida; perfil lipídico; atividade física; aceitabilidade do programa; qualidade do sono; pressão arterial 

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

298 pacientes | Feminino = 40% e Masculino 60% 

• 49 clínicas: Intervenção = 23 x Controle = 23

• Grupo Counterweight-Plus (N = 149) x Grupo controle (N = 149) 

• Sexo masculino: 56% x 62%

• Etnia branca: 98% x 99%

• Peso médio em kg: 101 x 98.8

• IMC médio em kg/m²: 35.1 x 34.2 

• Tempo médio do diagnóstico de diabetes em anos: 3.0 x 3.0

• HbA1c média em %: 7.7 x 7.5 

• Glicose em jejum média em mg/dL: 166,12 x 158,91 

• Número de antidiabéticos orais em uso:

  • 0: 26% x 23%

  • 1: 44% x 53% 

  • ≥ 2: 31% x 24%

• Complicações microvasculares: 13% x 18%

Resultados

• O programa de manejo do peso baseado em evidências (Counterweight-Plus) foi associado a maior proporção de perda de 15kg ou mais e maior proporção de remissão de diabetes.

Gráfico 1

 

 

Gráfico 2

 

 

• A redução média de peso foi de 10.0 kg no grupo intervenção, e de 1.0 kg no grupo controle (diferença ajustada – 8,8 kg, IC 95% - 10,3 a – 7,3, p < 0,0001). 

• No grupo intervenção, houve redução do peso em 14,5 kg (IC 95% 13,4 – 15,5) na fase de substituição dietética total, seguido por um ganho de 1,0 kg (IC 95% 0,3 a 1,6) durante a fase de reintrodução alimentar e de 1,9 kg (IC 95% 1,2 a 2,5) na fase de manutenção.

  • Pacientes que completaram as etapas propostas no grupo intervenção obtiveram maior perda ponderal e menos reganho de peso. 

• HbA1c média caiu em – 0,9% (desvio padrão de 1,4) na intervenção, e aumentou em 0,1% (DP 1,1) no controle (diferença ajustada – 0,85%, IC 95% - 1,1 a - 0,59; p < 0,001).

• A remissão do diabetes não ocorreu nos pacientes que não perderam peso em 12 meses; ocorreu em 7% dos que mantiveram perda entre 0 e 5 kg; em 34% dentre os que tiveram perda de 5 a 10 kg; 57% dos participantes com perda de 10 a 15 kg; e em 86% do diabéticos que tiveram perda 15 kg ou mais.

• Em 12 meses, 74% do grupo intervenção estavam sem uso de antidiabéticos orais (HbA1c média 6,4%), comparado a 18% do grupo controle (HbA1c média 7,2%).

• O número médio de antidiabéticos orais prescritos reduziu no grupo intervenção e aumentou no grupo controle, com uma diferença no efeito da intervenção estimada de - 0,97, com IC 95% de - 1,11 a -0,84, p < 0,0001.

• A qualidade de vida melhorou no grupo intervenção em relação ao grupo controle.

• Anti-hipertensivos foram retirados em 48% dos participantes em uso no baseline no grupo intervenção. Nenhum foi retirado no grupo intervenção. 

• Em 12 meses de seguimento, 9 eventos adversos importantes foram reportados, sendo 7 do grupo intervenção e 2 no grupo controle. Não houve óbito. 

  • Nenhum evento adverso importante levou à saída de participantes do estudo 

• Os efeitos adversos mais comuns durante a reposição dietética total foram constipação, maior sensibilidade ao frio, cefaleia e tontura. A maioria foi de intensidade leve ou moderada, desaparecendo com o tempo, sem necessidade de tratamento (exceto pela constipação). 

Conclusões

• O manejo intensivo e estruturado da perda de peso realizado na atenção primária foi capaz de atingir remissão sustentada do diabetes tipo 2.

Pontos Fortes

• Plano de intervenção claro e estruturado, baseado em evidências, permitindo uma análise quantitativa e sua relação de causa e efeito no desfecho 

• Pioneiro em estabelecer remissão de diabetes como um desfecho primário para análise 

Pontos Fracos

• Intervenção pouco aplicável na maioria dos contextos de atendimento ao paciente. 

• Falta de poder para determinar efeitos em complicações do diabetes. 

• Características étnicas e raciais da população restringem a extrapolação para outros grupos – tais como asiáticos, latinos e afrodescendentes.

• Limitação da coleta de dados, incluindo a análise detalhada da composição corporal