Pergunta

• O uso de lomitapida é eficaz na redução do LDL-colesterol em pacientes pediátricos com hipercolesterolemia familiar homozigótica? 

Background

• A hipercolesterolemia familiar homozigótica (HFHo) é uma doença rara e hereditária, caracterizada por concentrações extremamente elevadas de LDL-colesterol e pelo desenvolvimento precoce de doença cardiovascular aterosclerótica. As causas genéticas mais comuns incluem variantes em genes relacionados ao receptor de LDL (LDLR). Embora tratamentos como estatina, ezetimibe e iPCSK9 sejam recomendados, sua eficácia é limitada nesses pacientes devido ao mecanismo de ação dependente do LDLR. A lomitapida é uma medicação oral que atua inibindo a proteína de transferência de triglicérides microssomais (MTP), reduzindo a secreção de colesterol VLDL e, consequentemente, os níveis de LDL-colesterol. Esse medicamento já está aprovado pelo FDA para o tratamento de HFHo em adultos. Portanto, o objetivo do estudo APH-19 foi avaliar a eficácia e segurança da lomitapida em pacientes pediátricos com hipercolesterolemia familiar homozigótica. 

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico randomizado de fase 3

• Multicêntrico (12 centros na Alemanha, Israel, Itália, Arábia Saudita, Espanha e Tunísia)

• Estudo aberto

• Braço único

• Período “run-in” de 6 a 12 semanas, seguido de uma fase de eficácia de 24 semanas e uma fase de segurança de 80 semanas

• Estratificação de acordo com grupos etários: 5 a 10 anos e 11 a 17 anos

• Poder de amostra estimado de 30 pacientes, com 92% de poder para detectar uma redução de 25% no LDL-c em relação ao basal; para acomodar uma taxa de desistência de 33% durante a fase de eficácia, foram incluídos 15 pacientes adicionais

População

• Crianças e adolescentes com diagnóstico de hipercolesterolemia familiar homozigótica, incluídos entre 2020 e 2022

Critérios de Inclusão

• Crianças com idade entre 5 e 17 anos

• Uso de terapia hipolipemiante em doses estáveis (incluindo aférese de lipoproteínas, se aplicável)

• Diagnóstico de HFHo de acordo com os critérios da EAS (Sociedade Europeia de Aterosclerose) de 2014

  • Confirmação genética de mutações em ambos alelos em um dos seguintes genes: LDLR, APOB, PCSK9 ou LDLRAP1

  • LDL-c ≥ 500 mg/dL 

  • LDL-c ≥ 300 mg/dL com xantomas cutâneos ou tendinosos antes dos 10 anos de idade 

  • LDL-c compatível com hipercolesterolemia familiar heterozigótica em ambos os pais

Intervenção

• Lomitapida, via oral, uma vez ao dia, com dose inicial e titulação de acordo com a idade

  • Dose inicial de 2 mg, se idade entre 5 e 15 anos 

  • Dose inicial de 5 mg, se idade entre 16 e 17 anos 

Outros tratamentos e definições

• Todos os pacientes foram orientados a manter dieta pobre em gordura (< 20% ou < 30 g de gordura, o que for menor), suplementação com vitamina E e com ácidos graxos essenciais

• O uso de terapias hipolipemiantes adicionais (incluindo aférese de lipoproteínas) foi avaliado continuamente durante o estudo 

Desfechos

• Primário: percentual de mudança do LDL-c após 24 semanas

• Secundários: percentual de mudança do colesterol total, colesterol não-HDL, VLDL-c, triglicérides, lipoproteína (a) e ApoB após 24 semanas; número e proporção de pacientes que atingiram o alvo recomendado na época de LDL-c (< 135 mg/dL) após 24 semanas

• Segurança: eventos adversos, incluindo tumores (hepáticos, gastrointestinais ou pancreáticos), anormalidades hepáticas (avaliação de gordura pancreática por RM ou USG e exames de função hepática), eventos gastrointestinais e efeitos do tratamento em crescimento e desenvolvimento puberal

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

• Idade: 

  • 5-10 anos: 47%

  • 11-17 anos: 53%

• Etnia

  • Branca: 98%

  • Negra: 2%

• Localização geográfica

  • Alemanha: 16%

  • Israel: 7%

  • Itália: 16%

  • Arábia Saudita: 30%

  • Espanha: 16%

  • Tunísia: 14%

• Diagnóstico de HFHo

  • Confirmação genética de variantes patogênicas bialélicas: 88% (77% no gene LDLR; 2% LDLRAP1; 9% outros)

  • Diagnóstico clínico conforme os critérios EAS: 12%

• LDL-colesterol basal (mg/dL): 390,5 (279,5 - 571,9)

• Colesterol total basal (mg/dL): 440,8 (328,7 - 600,9)

• Lipoproteína (a) basal (mg/dL): 30,2 (10,0 - 36,0)

• Doença cardiovascular: 65%

• Terapias hipolipemiantes concomitantes à fase de eficácia:

  • Estatina: 91%

  • Ezetimibe: 74%

  • Evolocumab: 9% 

  • Ezetimibe + rosuvastatina: 2%

  • Aférese de lipoproteínas: 44%

Resultados

• O uso de lomitapida levou a uma redução significativa de LDL-c de -53,5% após 24 semanas (IC 95% -61,6 a -45,5; p < 0,0001), com resultados semelhantes nos subgrupos divididos por faixa etária (-56,5% no grupo 5-10 anos e -50,9% no grupo 11-17 anos)

• A média de LDL-c diminuiu de 435,8 mg/dL no basal para 176,5 mg/dL na semana 24

• O uso de lomitapida também levou a uma redução significativa de colesterol não-HDL (-53,9%), colesterol total (-50,0%) VLDL-c (-50,2%), apoB (-52,4%) e triglicerídeos (-49,9%, p<0,0001 para todos)

• O uso de lomitapida levou a uma redução de lipoproteína (a), que variou de -11,3% a -23,6%, dependendo das unidades utilizadas pelos laboratórios locais (mg/dL ou nmol/L) (p = 0,29 e p= 0,003, respectivamente)

• Após 24 semanas, 42% dos pacientes alcançaram o alvo recomendado na época de LDL-c < 135 mg/dL (35% no grupo 5-10 anos e 48% no grupo 11-17 anos)

• Eventos adversos ocorreram em 58% dos pacientes, a maioria de leve intensidade; os mais comuns foram diarreia (47%), dor abdominal (42%) e elevação de transaminases (37%) 

• Oito eventos adversos em 5 pacientes (11,6%) foram considerados graves; apenas um deles (elevação de enzimas hepáticas) foi considerado relacionado ao tratamento e classificado como hepatotoxicidade grau 4, com interrupção temporária do tratamento e posterior reintrodução da medicação em dose mais baixa

• A maioria (30/34) dos pacientes apresentou um percentual de gordura hepática de < 10% em exames de imagem (RM ou USG), e um aumento do acúmulo de gordura hepática em relação ao basal foi identificado em apenas 4 de 34 pacientes 

• Dois participantes adolescentes descontinuaram o estudo por eventos adversos moderados (diarreia) 

• Um paciente apresentou um evento cardiovascular maior durante a fase de eficácia, e um óbito ocorreu no período de “run-in” (antes do início da medicação) por isquemia miocárdica 

Conclusões

• O uso de lomitapida foi eficaz na redução do colesterol LDL em pacientes pediátricos com hipercolesterolemia familiar homozigótica

Pontos Fortes

• Estudo multicêntrico, com inclusão de um número de pacientes dentro do planejado, considerando a raridade da doença

• Inclusão de pacientes em uso de diversos tratamentos hipolipemiantes, incluindo aférese de lipoproteínas

• O período de run-in de 6 semanas garantiu a inclusão de pacientes aderentes e tolerantes ao tratamento, aumentando a confiabilidade dos resultados de eficácia e segurança

Pontos Fracos

• Desenho do estudo com braço único, não randomizado e sem grupo controle; esse desenho foi justificado pela eficácia bem estabelecida da lomitapida na população adulta, pela limitação das opções de tratamento para HFHo e pelo risco de desvendar o tratamento devido ao perfil de efeitos adversos conhecidos 

• População predominantemente branca, limitando a generalização dos resultados para outras populações 

• Tempo curto de duração do estudo, impossibilitando também a avaliação de desfechos clínicos relevantes, como eventos cardiovasculares