Pergunta:

• O uso de levotiroxina pré-concepção é capaz de aumentar o número de nascidos vivos em mulheres com histórico de perdas gestacionais recorrentes, anti-TPO positivo e função tireoidiana normal?

Background:

• Mulheres com anticorpo anti-tireoperoxidase (anti-TPO) positivo apresentam um risco aumentado de perda gestacional, além de outras complicações gestacionais, como subfertilidade inexplicada, parto prematuro e tireoidite pós-parto. Nesse contexto, foi proposto que a suplementação com levotiroxina poderia reduzir o risco de complicações gestacionais ao corrigir uma possível deficiência hormonal na fase inicial da gestação, período em que ocorre aumento da demanda por hormônios tireoidianos. Entretanto, a suplementação com levotiroxina em mulheres eutireoidianas com anticorpos anti-TPO positivo é controversa, devido à falta de evidências para essa população específica. O estudo T4LIFE buscou avaliar se o uso de levotiroxina iniciado antes da concepção aumenta a taxa de nascidos vivos em mulheres com função tireoidiana normal, anticorpo anti-TPO positivo e perdas gestacionais recorrentes. 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico com 15 centros na Holanda, Bélgica e Dinamarca

• Duplo-cego

• Controlado por placebo

• Randomização na proporção de 1:1 para receber levotiroxina ou placebo 

• Poder de amostra estimado em 180 participantes para detectar um aumento de 20% na taxa de nascidos vivos; para acomodar possíveis perdas de seguimento (10%) e a necessidade de descontinuação do tratamento devido ao desenvolvimento de hipotireoidismo subclínico ou clínico (15%), foi planejada a inclusão de 240 participantes ao total. 

População:

• Mulheres com perdas gestacionais recorrentes, incluídas no estudo entre 2013 e 2019 

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 18 e 42 anos

• Histórico de duas ou mais perdas gestacionais antes de 20 semanas de gestação

• TSH dentro dos limites de referência de cada centro

• Presença de anticorpo anti-TPO positivo (acima dos valores de referência de cada centro) 

Critérios de Exclusão:

• Síndrome do anticorpo antifosfolípide (SAAF) 

• Doenças autoimunes

• Histórico de doença tireoidiana 

Intervenção:

• Levotiroxina via oral 1x/dia, iniciada antes da concepção, com dose calculada de acordo com o peso corporal e a concentração de TSH

  • TSH < 1,0 mUI/L: dose de 0,5 mcg/kg/dia

  • TSH entre 1,0 e 2,5 mUI/L: dose de 0,75 mcg/kg/dia 

  • TSH > 2,5 mUI/L: dose de 1,0 mcg/kg/dia 

Controle:

• Placebo, via oral, 1x/dia, iniciado antes da concepção

Outras Definições:

• Dosagens de TSH foram realizadas pré-concepção, no primeiro trimestre e no segundo trimestre

• Se o TSH estivesse fora do valor de referência, o tratamento do estudo era descontinuado, e a paciente era encaminhada para acompanhamento com um  endocrinologista

• Se o TSH permanecesse dentro do valor de referência, o tratamento do estudo era mantido até o final da gestação 

Desfechos:

• Primário: nascidos vivos após 24 semanas de gestação

• Secundários: gestação viável em 12 semanas, perda gestacional (antes de 20 semanas de gestação), parto prematuro (antes de 37 semanas de gestação), eventos adversos, tempo para gestação e sobrevida neonatal até 28 dias de vida

Características dos Pacientes:

Total (N) = 187 // Sexo feminino 100%

• Grupo Levotiroxina (N = 94) x  Grupo Placebo (N = 93) 

• Idade (anos): 34,9 (± 4,2) x 33,7 (± 4,7) 

• IMC (kg/m²): 25,3 x 24,8

• Tabagismo atual: 10% x 13%

• Etnia

  • Branca: 80% x 82%

  • Negra: 7% x 10%

  • Asiática: 2% x 2%

  • Outros: 11% x 6%

• Histórico gestacional

  • Nulípara: 56% x 60% 

• TSH pré-randomização (mUI/L): 2,1 (1,4 - 3,11) x 2,0 (1,36 - 2,7) 

• Anti-TPO (UI/mL): 225 (99 - 566) x 178 (96 - 662) 

Resultados:

• O estudo foi encerrado precocemente devido a recrutamento lento, com 187 participantes incluídos (78% do total pré-definido de 240).

• Durante o seguimento, 25 participantes do grupo levotiroxina e 29 participantes do grupo placebo interromperam o tratamento por motivos diversos (perda de seguimento, desenvolvimento de hipo ou hipertireoidismo, decisão de não tentar mais engravidar, continuidade do tratamento de fertilidade em outro país ou sintomas depressivos). 

• Não houve diferença estatisticamente significativa no número de nascidos vivos entre os grupos, com 47 (50%) nascidos vivos no grupo levotiroxina e 45 (48%) no grupo placebo (RR 1,03; IC 95% 0,77 a 1,38).

• O tempo para concepção foi semelhante entre os dois grupos: 9,1 meses (IC 95% 4,8 a 13,4) no grupo levotiroxina e 9,8 meses (IC 95% 5,4 a 14,2) no grupo placebo (p = 0,95).

• Não houve diferença estatisticamente significativa nos demais desfechos secundários, incluindo perda gestacional antes de 20 semanas, parto prematuro, tempo para concepção ≤ 24 meses e sobrevida neonatal. 

• No grupo levotiroxina, 69 (73%) das 94 mulheres ficaram grávidas, em comparação com 73 (78%) das 93 mulheres no grupo placebo.

• No grupo levotiroxina, 72% das mulheres engravidaram sem auxílio de terapias de reprodução assistida, 4% engravidaram com indução de ovulação, 9% com inseminação intrauterina e 14% com uso de fertilização in vitro (IVF) ou injeção intracitoplasmática de esperma; no grupo placebo, 71% das mulheres engravidaram sem auxílio de terapias de reprodução assistida, 5% engravidaram com indução de ovulação, 5% com inseminação intrauterina e 18% com uso de IVF ou injeção intracitoplasmática de esperma.

• Como esperado, os níveis de TSH foram menores no grupo levotiroxina em comparação com o placebo: 1,37 mUI/L e 1,79 mUI/L, respectivamente, no primeiro trimestre e 1,52 mUI/L e 1,90 mUI/L, respectivamente, no segundo trimestre.

• Eventos adversos graves ocorreram em 7% das participantes do grupo levotiroxina e 8% do grupo placebo, e nenhum foi considerado relacionado ao tratamento do estudo.

Conclusões:

• O uso de levotiroxina não resultou em diferenças significativas no número de nascidos vivos em mulheres com anti-TPO positivo, função tireoidiana normal e histórico de perdas gestacionais recorrentes. 

Pontos Fortes:

• Inclusão de mulheres com e sem tratamento com tecnologias de reprodução assistida 

• Avaliação por intenção de tratar, que inclui todos os participantes que receberam pelo menos uma dose do tratamento, refletindo uma abordagem mais prática e realista, compatível com a vida real

• Ajuste da dose de levotiroxina conforme o peso corporal e os níveis iniciais de TSH

Pontos Fracos:

• População predominantemente branca e proveniente de países de alta renda, limitando a generalização e a validade externa do estudo 

• A interrupção precoce do estudo com uma amostra recrutada menor do que a planejada reduziu a capacidade para alcançar significância estatística nos desfechos primários​​.

• Alta taxa de perdas durante o estudo, resultando em uma amostra menor do que o esperado e intervalos de confiança mais amplos  

• Uso de diferentes ensaios para a dosagem de anti-TPO e TSH nos diferentes centros