Pergunta:

• Levotiroxina para mulheres eutireoidianas com anti-TPO positivo aumenta a taxa de nascidos vivos?

Background:

• Alguns estudos sugeriam que a presença de anti-TPO positivo mesmo em gestantes eutireoidianas estaria relacionado a maior risco de aborto e parto prematuro. No entanto, a evidência existente com base em estudos prévios é controversa e o uso rotineiro de levotiroxina (LT4) nas pacientes gestantes com anticorpo positivo e função tireoidiana normal ainda não é recomendado. Neste contexto, o estudo TABLET avaliou se uso de LT4 em pacientes pré-concepção eutireoidianas com anti-TPO positivo melhoraria os desfechos materno-fetais

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (49 hospitais do Reino Unido)

• Duplo cego

• Randomização central gerada por computador na proporção de 1:1 e com processo de minimização para balancear os grupos quanto à idade, número de abortamentos prévios, tratamento para infertilidade e concentração de tireotrofina 

• Necessários 760 pacientes para se ter um poder de 80% para identificar diferença de 10% no grupo LT4 em relação à taxa de nascidos vivos (65% vs. 55%) com 34 semanas com alfa bicaudado de 0,05. Considerando um drop-out de 15%, 900 pacientes deveriam ser incluídos

População:

• Pacientes com anti-TPO positivo e função tireoidiana normal incluídas entre 2011 e 2016

Critérios de inclusão:

• Mulheres entre 16-40 anos 

• Histórico de aborto ou infertilidade

• Tentativa de engravidar ao longo dos últimos 12 meses

Critérios de exclusão:

• Tireoidopatia prévia

• Uso de amiodarona ou lítio

• Cardiopatia

Intervenção:

• Levotiroxina via oral 50mcg 1x ao dia

Controle:

• Placebo via oral 1x ao dia

Outros tratamentos e definições:

• Eutireoidismo foi definido como TSH entre 0,44-3,63 mIU/L e T4L entre 10-21 pmol/L (aproximadamente 0,77-1,63 ng/dL)

• O tratamento foi iniciado no período pré-concepcional e mantido por um período de 12 meses com retornos trimestrais; assim que as pacientes engravidavam, retornos mais precoces eram agendados

Desfechos:

• Primário: taxa de nascidos vivos após pelo menos 34 semanas de gestação

• Secundários: gestação clínica com 7 semanas, gestação mantida com 12 semanas; aborto antes de 24 sem; morte intrauterina (>24 sem); gestação ectópica; nascido vivo antes de 28, 34 e 37 semanas; idade gestacional do parto; peso do recém-nascido (em g); Apgar com 1 e 5 minutos; complicações maternas (pré-eclâmpsia, DMG, hiperêmese)

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Levotiroxina (N=476) x Placebo (N=476) 

• Idade em anos: 32,5±4,9 x 32,7±4,9 

• Brancas: 68,9% x 70,8%

• IMC: 26,4±5,6 x 26,5±5,5

• Nulípara: 29,6% x 27,7%

• Histórico de abortamento 

  • 1 ou 2: 46,0% x 45,0%

  • >3 abortos prévios: 19,1 x 20,0%

• Tratamento atual para infertilidade: 45,4% x 44,7%

• Taxa de gestação ao longo do follow-up: 56,6% x 58,3%

Resultados:

• Não houve diferença no desfecho primário entre os grupos 

• A taxa de nascidos vivos com pelo menos 34 semanas foi de 37,4% com o uso da levotiroxina vs. 37,9% no grupo placebo.  (p=0,74)

 

 

• Não houve diferença significativa em nenhum desfecho secundário analisado entre os grupos

• Como esperado, no grupo levotiroxina o TSH era menor (de -0,2 a -0,8 mIU/L, dependo do período e da idade gestacional avaliado) e o T4L maior (0,8 a 2,7 pmol/L) quando comparado ao placebo

• A aderência ao tratamento foi boa e próxima a 90%

• Nenhum efeito colateral grave foi reportado 

Conclusões:

• O uso de LT4 em pacientes eutireoidianas com anti-TPO positivo não aumentou a taxa de nascidos vivos após 34 semanas de gestação

Pontos Fortes: 

• Estudo multicêntrico, com maior validade externa

• Duplo cego, com menor risco de viés de performance 

• Avaliado um desfecho relevante para prática clínica 

Pontos Fracos:

• Não foi ajustada a dose de levotiroxina durante o estudo (para manter TSH <2,5 na gestação p.ex.)

• Considerando que aproximadamente 60% das mulheres em ambos os grupos engravidaram durante o período do estudo, e que a taxa de nascidos vivos com 34 sem era próxima de 40%, concluímos que quase 20% das gestantes tiveram aborto/óbito fetal, uma taxa relativamente elevada. A escolha de incluir pacientes de alto risco (com vários abortos prévios p.ex.) poderia subestimar a capacidade terapêutica da levotiroxina por não ter avaliado uma população de risco habitual