Pergunta:

• O letrozol aumenta a taxa de nascidos vivos em comparação com o clomifeno em pacientes com síndrome dos ovários policísticos?

Background:

• O clomifeno é um modulador seletivo dos receptores de estrogênio que bloqueia os receptores estrogênicos a nível central, aumentando os níveis de gonadotrofinas e, consequentemente, a chance de ovulação. O letrozol é um inibidor de aromatase que, ao reduzir os níveis de estradiol e o feedback negativo, também estimula a ovulação pela elevação das gonadotrofinas. Ainda era incerto qual das duas medicações seria a melhor opção para induzir ovulação e aumentar a fertilidade em pacientes com síndrome dos ovários policísticos. Para esclarecer essa questão, o grupo de Medicina Reprodutiva NICHD realizou um estudo comparativo direto entre as duas medicações, para avaliar desfechos materno-fetais em pacientes com síndrome dos ovários policísticos e infertilidade.

Desenho do estudo:

• Multicêntrico (130 centros em 10 países)

• Duplo cego

• Randomizado 1:1

• Seriam necessários 375 participantes, prevendo desistência de 20%, para ter poder de 81% e alfa de 0.05, para se encontrar diferença de resposta de ao menos 10% maior em taxa de nascidos vivos, no grupo letrozol, em relação ao clomifeno 

População:

• Pacientes com infertilidade devido à síndrome do ovário policístico (SOP), incluídas entre 2009 a 2012

Critérios de inclusão:

• Mulheres entre 18-40 anos

• Diagnóstico de SOP pelos critérios de Rotterdam (2 dos 3: oligoanovulação, hiperandrogenismo, ovário policístico), com exclusão de diferenciais (como hiperprolactinemia ou distúrbio tireoidiano)

• Exclusão de outras etiologias de infertilidade: parceiro com concentração >14 milhões de espermatozoides, cavidade uterina e tuba pérvia

Critérios de exclusão:

• Contraindicação ao uso de letrozol ou clomifeno

• Doença sistêmica descompensada (diabetes mellitus, hepatopatia, doença renal crônica)

Intervenção:

• Clomifeno 50mg ao dia OU Letrozol 2.5 mg ao dia 

Outros Tratamentos e Definições:

• A medicação era iniciada no 3º dia do ciclo e mantida por 5 dias, por até 5 ciclos menstruais. A dose podia ser aumentada nos ciclos seguintes em caso de anovulação (progesterona <3 ng/mL) até o máx de 150 mg de clomifeno e 7.5mg de letrozol

• O casal era orientado a ter relações frequentes 2-3x na semana

Desfechos:

• Primário: taxa de nascidos vivos

• Secundários: taxa de ovulação, perda gestacional, gestação única, anomalia congênita e outros desfechos de segurança e efeitos colaterais

Características dos pacientes:

• 750 pacientes incluídos

• Clomifeno (N=376) x Letrozol (N=374)

• Idade em anos: 28,8±4,0 x 28,9±4,5

• Brancos: 80,3% x 77,0%

• IMC: 35,1±9,0 x 35,2±9,5

• Gestação prévia viável: 19,4% x 20,1%

• Testosterona total em ng/dL: 56,3±30,1 x 53,8±27,4

• Hormônio antimulleriano em ng/mL: 8,1±6,9 x 8,0±7,1

• Progesterona em ng/mL: 1,5±2,9 x 1,5±3,3

• Desistência de aproximadamente 20% em ambos os grupos

Resultados:

• O grupo letrozol teve significativamente maior taxa de nascidos vivos que o clomifeno (27,5% versus 19,1%, p=0,007)

• O grupo letrozol teve uma chance 1,44 vezes maior de nascidos vivos (IC 95%, 1,10-1,87), quando comparado ao grupo clomifeno

• A taxa de perda gestacional foi semelhante entre os grupos

• A taxa de ovulação foi significativamente maior no grupo letrozol (p<0,001)

• Ao avaliar somente as pacientes que ovularam, o grupo letrozol teve maior chance de gestação única (RR 1,31, 95% IC 1,03-1,58, p=0,03)

• Não houve diferença entre os grupos em relação a malformações congênitas, chance de pré-eclâmpsia, diabetes mellitus gestacional, icterícia neonatal e outros desfechos desfavoráveis

Conclusões:

• Em pacientes com síndrome dos ovários policísticos e infertilidade, o uso de letrozol teve maiores taxas de nascidos vivos que o clomifeno

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico, com maior validade externa

• Avaliação de desfecho primário concreto (taxa de nascidos vivos) em vez de desfechos substitutos, como a taxa de ovulação, que não refletem diretamente o sucesso em termos de nascimentos vivos.

Pontos Fracos:

• Perda de seguimento relativamente alta para drogas que são seguras e com poucos efeitos colaterais. Apesar de o estudo ter sido dimensionado para compensar essa taxa de desistência, a alta desistência pode afetar a generalização dos resultados e reduzir o poder estatístico do estudo, especialmente para desfechos secundários.

• Poder estatístico insuficiente para a maioria dos desfechos secundários. Embora o estudo tenha mostrado maior chance de gestação única com letrozol, não teve poder suficiente para avaliar outros desfechos secundários, como taxa de perda gestacional ou anomalias congênitas, limitando a inferência sobre a superioridade do letrozol nesses aspectos.

•  O estudo não incluiu uma intervenção padronizada para mudanças no estilo de vida, como perda de peso, que é conhecida por melhorar significativamente a fertilidade em mulheres com síndrome dos ovários policísticos. A ausência dessa orientação pode ter subestimado as taxas de nascidos vivos observadas no estudo (menos de 30%).