Pergunta

• O uso de lenacapavir semestralmente é mais eficaz na prevenção do HIV comparado ao uso oral diário de emtricitabina-tenofovir (F/TDF) em homens cisgênerosexuais, mulheres trans, homens trans e pessoas não binárias que praticam sexo com parceiros designados homens ao nascimento?

Background

• A infecção pelo HIV continua a impactar populações desproporcionalmente, incluindo homens homossexuais, bissexuais e outros homens que fazem sexo com homens, assim como mulheres trans e pessoas de gênero diverso. Apesar da redução global de 35% nas infecções desde 2010, as taxas permanecem altas nessas populações. As opções de PrEP (profilaxia pré-exposição) atuais enfrentam desafios de adesão, especialmente regimes orais diários. Lenacapavir, um inibidor de capsídeo do HIV-1, apresenta meia-vida longa, permitindo administração subcutânea semestral e potencial para aumentar a adesão e a eficácia. No entanto, faltam dados robustos sobre sua eficácia e segurança em comparação com o F/TDF oral diário nessas populações. Este estudo buscou avaliar a eficácia do lenacapavir como uma alternativa semestral ao F/TDF na prevenção do HIV.

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico randomizado de fase 3

• Multicêntrico, 92 centros em 7 países (EUA, Brasil, Tailândia, África do Sul, Peru, Argentina e México)

• Duplo cego

• Double-dummy

• Duração de 52 semanas

• Dividido em duas coortes:

1. Coorte de Incidência Transversal: população triada para elegibilidade (HIV-negativos, sem uso de PrEP ou teste de HIV nos últimos 3 meses). Os dados dessa coorte foram usados para estimar a incidência basal de HIV, servindo como referência comparativa.

2. Coorte Randomizada: participantes HIV-negativos e elegíveis foram randomizados (2:1) para lenacapavir ou F/TDF

• Poder amostral superior a 95% com 3.000 participantes, considerando incidência esperada de 3 por 100 pessoa-anos. Foi definido o alpha ajustado de 0,0026 dentro de uma abordagem de sequência fixa com um alpha total unilateral de 0,025.

População

• Cisgênerosexuais homens, mulheres trans, homens trans e pessoas não binárias, recrutados entre 2021 e 2023.

Critérios de Inclusão

• Idade ≥ 16 anos

• Sexo receptivo anal desprotegido com parceiros designados homens ao nascimento

• Status sorológico desconhecido para HIV

• Ausência de uso de PrEP ou testes de HIV nos últimos 3 meses

Critérios de Exclusão

• Soropositividade para HIV

• Taxa de filtração glomerular estimada < 60 mL/min

• Peso corporal < 35 kg

• Gestantes ou incapacidade de utilizar métodos anticoncepcionais adequados (quando aplicável)

• Histórico de reação grave a componentes dos medicamentos

Intervenção

• Lenacapavir subcutâneo (927 mg) a cada 26 semanas, com dose de ataque oral no Dia 1 e 2 (300 mg cada dia) e placebo oral correspondente ao F/TDF.

Controle

• F/TDF oral diário (200 mg de emtricitabina e 300 mg de tenofovir disoproxil fumarato), associado a placebo injetável correspondente ao lenacapavir.

Desfechos

• Primário: incidência de infecção por HIV entre o grupo lenacapavir e F/TDF  medida ao longo das 52 semanas de acompanhamento. 

• Secundários:  comparação da incidência de infecção por HIV no grupo lenacapavir com a incidência basal de HIV estimada na população triada (coorte de incidência transversal); adesão ao regime de tratamento, eventos adversos relacionados ao tratamento, impacto do tratamento na adesão à PrEP

Características dos Pacientes

• Total = 3271 pacientes 

• Lenacapir (N = 2183) x F/TDF (N = 1088)

• Idade média (anos): 28 x 29 

• País (%):

  • Argentina: 161 x 64

  • Brasil: 769 x 396

  • México: 8 x 4

  • Peru: 309 x 138

  • África do Sul: 246 x 112

  • Tailândia: 250 x 139

  • Estados Unidos da América: 440 x 235

• Raça ou grupo étnico (%):

  • Asiático: 12,4 x 13,3

  • Preto: 37,3 x 38,7

  • Indígena: 15,7 x 14,4

  • Branco: 33,2 x 31,7

  • Espânico ou latino: 63,2 x 62,0

  • Outra: 1,5 x 2,0

• Identidade de gênero (%): 

  • Homem cisgênero: 77,7 x 77,8

  • Mulher transgênera: 14,4 x 14,8

  • Homens transgênero: 1,3 x 1,3

  • Gênero não-binário: 6,2 x 5,8

  • Outro: 0,3 x 0,4

• Orientação sexual (%): 

  • Heterossexual: 6,8 x 6,1

  • Homossexual: 75,4 x 74,7 

  • Bissexual: 14,9 x 15,4

  • Outra: 3,0 x 3,8

• Sem teste prévio de HIV (%): 27,3 x 28,1

• Tempo médio desde último teste de HIV (meses): 7,2 x 7,1

• Uso prévio de PrEP (%): 23,6 x 22,9

• Tempo médio desde último uso de PrEP (meses): 13,0 x 10,8

• Sexo anal receptivo sem preservativo com ≥2 parceiros nas últimas 12 semanas (%): 97,5 x 96,4

• Infecção sexualmente transmitida (%):

  • Chlamydia trachomatis: 11,6 X 11,6

  • Neisseria gonorrhoeae: 8,8 X 10,6

  • Sífilis: 3,8 x 4,0

• Uso de terapia hormonal de afirmação de gênero (%): 11,6 x 12,0

Resultados

• A incidência de HIV no grupo lenacapavir foi significativamente menor do que no grupo F/TDF (razão de incidência: 0,11; IC 95%, 0,02 a 0,51; P = 0,002).

• O lenacapavir apresentou uma incidência de infecção pelo HIV de 0,10 por 100 pessoas-ano (IC 95%: 0,01–0,37), significativamente inferior à incidência observada  na população de rastreamento (2,37 por 100 pessoa-anos; P < 0,001). 

• A razão de taxas de incidência (IRR) entre o lenacapavir e a população de base foi de 0,04 (IC 95%: 0,01–0,18; P < 0,001), indicando uma redução de 96% no risco de infecção com o uso do lenacapavir. 

• A adesão ao lenacapavir foi alta, com 90% a 93% das injeções administradas nos intervalos previstos, enquanto o F/TDF apresentou uma adesão decrescente ao longo do tempo.

• Reações no local da injeção foram relatadas em 83,2% dos participantes do grupo lenacapavir e em 69,5% do grupo F/TDF, sendo a maioria de intensidade leve a moderada. 

  • 1,2% dos participantes descontinuaram o uso do lenacapavir devido a reações locais, comparado a 0,3% no grupo F/TDF. 

  • Eventos adversos graves foram semelhantes entre os grupos, sem preocupações significativas adicionais.

Conclusões

• A administração de Lenacapavir semestral foi mais eficaz que o F/TDF oral diário na prevenção do HIV, com perfil de segurança consistente e alta adesão.

Pontos Fortes

• Design multicêntrico e inclusivo, garantindo robustez e validade externa ao estudo.

• Estudo dimensionado adequadamente para testar suas hipóteses principais.

• Uso de double-dummy (duplo-placebo) fortalece a validade interna do estudo

Pontos Fracos

• Dependência de adesão para eficácia. Ainda que exista monitoramento, a eficácia, especialmente no grupo F/TDF, permaneceu dependente da consistência no uso diário.

• Sem um entendimento claro da resistência emergente, fica difícil prever a eficácia a longo prazo do lenacapavir e seu impacto na prevenção do HIV, especialmente em cenários de uso prolongado ou inadequado.