Residente Colaborador:

Pamela Martins de Morais

Pergunta:

• A insulina Icodec semanal é não inferior à insulina diária degludeca em pacientes com diabetes tipo 2 virgens de insulina?  

Background:

• A insulina icodec é uma insulina basal de uso semanal e que pode melhorar a aceitação e a adesão ao tratamento. A posologia mais fácil permite reduzir o número de injeções de insulina basal de pelo menos 365 por ano para 52 por ano. Os ensaios de fase 2 em pessoas com diabetes tipo 2 demonstraram perfis de eficácia e segurança glicêmica semelhantes para icodec e insulina glargina U100 uma vez ao dia.  O "ONWARDS" é um programa de estudos clínicos de fase 3a que compreende 6 ensaios que investigam a eficácia e segurança do icodec em vários cenários clínicos. Neste contexto, o ONWARDS 3 avaliou a eficácia e a segurança do icodec uma vez por semana versus degludec uma vez ao dia em pessoas com diabetes tipo 2 não dependentes de insulina.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado de não inferioridade

• Multicêntrico (em 92 locais em 11 países diferentes - Argentina, Áustria, Brasil, Canadá, China, República Tcheca, Dinamarca, França, México, Taiwan e EUA.)

• Duplo-cego

• Randomização na proporção de 1:1 e estratificada por região e uso de sulfonilureia ou glinidas 

• Estimado que 580 participantes forneceriam ao estudo um poder de 90% em declarar a não inferioridade com uma margem de 0,3 pontos percentuais. Em caso de não inferioridade, seria avaliado a superioridade da intervenção

• Patrocinado pela indústria (Novo Nordisk)

População:

• Adultos com diabetes tipo 2 sem uso de insulina com HbA1c de 7,0% a 11,0% incluídos entre 2021 e 2023

Critérios de Inclusão

• Idade ≥  18 anos 

• DM2 diagnosticado ≥180 dias antes do dia da triagem

• HbA1c entre 7,0-11,0% 

• Insulino-independentes 

  • O tratamento com insulina de curto prazo, com duração máxima de 14 dias, antes do dia da triagem foi permitido, assim como o tratamento prévio com insulina para diabetes gestacional

• Doses diárias de medicações estáveis ≥ 90 dias antes do dia da triagem de qualquer um dos seguintes agentes hipoglicemiantes não insulina, incluindo aGLP1 injetáveis ou orais

• Índice de massa corporal ≤ 40,0 kg/m2

Critérios de Exclusão:

• Hipersensibilidade conhecida ou suspeita a produtos do teste

• Mulheres grávidas, amamentando ou pretendendo engravidar, ou em idade fértil sem método contraceptivo adequado

• Qualquer distúrbio que na opinião do pesquisador podem comprometer a segurança do participante ou a conformidade com o protocolo

• Quaisquer episódios de cetoacidose diabética nos 90 dias anteriores 

• IAM, AVC, hospitalização por angina instável ou AIT nos 180 dias anteriores ao dia da triagem

• Insuficiência cardíaca crônica classe IV da NYHA

• Revascularização planejada da artéria coronária, carótida ou periférica

• TFG <30 mL/min/1,73 m2 

• ALT ≥2,5 vezes ou bilirrubina >1,5 vezes o limite superior normal 

• Pressão arterial sistólica ≥180 ­mmHg ou diastólica ≥110 mm Hg, 

• Tratamento com qualquer medicamento para indicação de diabetes ou obesidade diferente daqueles listados nos critérios de inclusão nos 90 dias anteriores ao dia da triagem

• Início ou alteração antecipada de medicamentos concomitantes conhecidos por afetar o peso ou o metabolismo da glicose 

• Retinopatia diabética não controlada ou maculopatia

• Presença ou histórico de neoplasia maligna (exceto câncer de pele de células basais ou escamosas, carcinomas in situ do colo do útero ou câncer de próstata in situ) nos 5 anos anteriores ao dia da triagem

• Mudança antecipada no estilo de vida afetando o controle da glicose

Intervenção:

• Icodec 1x/semana + Placebo 1x/dia 

• Doses iniciais de insulina de 70 U por semana (icodec, 700 U/mL) 

Controle:

• Degludec 1x/dia + Placebo 1x/semana

• Doses iniciais de insulina de 10 U por dia (degludec, 100 U/mL)

Outros Trratamentos:

• As doses foram ajustadas semanalmente usando a média de 3 valores diários de glicemia automedida (SMBG) pré-café da manhã, medidos nos 2 dias antes e no dia da titulação, usando um medidor de glicose capilar calibrado de fábrica para exibir valores de glicose plasmática equivalente, com objetivo de alcançar a meta média de SMBG pré-café da manhã de 80 a 130 mg/dL.

• As dosagens basais de insulina foram aumentadas em 20U por semana (icodec) ou 3U por dia (degludec) se o valor médio de SMBG estivesse acima da meta ou diminuídas nas mesmas quantidades se o menor valor de SMBG estivesse abaixo de 80 mg/dL

• Sulfonilureias e glinidas, se usadas, foram reduzidas em 50% na randomização a critério do investigador. Todos os outros agentes redutores de glicose não insulínicos da linha de base foram continuados na mesma dose durante todo o teste, a menos que preocupações de segurança determinassem o contrário.

Desfechos:

• Primário: mudança na HbA1c da linha de base (semana 0) para a semana 26. 

• Secundários:  mudança na glicemia plasmática em jejum avaliada em laboratório da linha de base para a semana 26

• Segurança: dose média semanal total de insulina durante as últimas 2 semanas de tratamento; mudança no peso corporal da linha de base para a semana 26; e o número de hipoglicemias de nível 2 (clinicamente significativo; nível de glicose <54 mg/dL, confirmado por medidor de glicose no sangue), nível 3 (grave; hipoglicemia associada a grave comprometimento cognitivo que requer assistência externa para recuperação) e episódios hipoglicêmicos combinados de nível 2 ou 3 da linha de base até a semana 31 e da linha de base até a semana 26.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo Icodec (N = 294) x Grupo Degludec (N = 294)

• Média de idade em anos: 58 x 59

• Duração do DM em anos: 10,5 x 10,7 

• Raça branca: 179 (60,9%) x 175 (59,5%)

• IMC médio: 29,9 x 29,2 

• HbA1c média: 8,55% x 8,48%

• Glicemia sérica de jejum:187176

• Agentes hipoglicemiantes não insulínicos:

  • Metformina:266 (90,5%) 264 (89,8%)

  • Sulfonilureias:132 (44,9%) x 128 (43,5%)

  • iSGLT2: 119 (40,5%) x 95 (32,3%)

  • iDPP4: 76 (25,9%) x 80 (27,2%)

  • aGLP1 :64 (21,8%) x 48 (16,3%)

  • Tiazolidinedionas: 26 (8,8%) x 19 (6,5%)

  • Inibidor α-Glucosidase: 18 (6,1%) x 20 (6,8%)

  • Glinidas:7 (2,4%) x 4 (1,4%)

• No de agentes hipoglicemiantes não insulínicos na linha de base:

  • 1: 69 (23,5) x 84 (28,6)

  • 2:130 (44,2) x 121 (41,2)

  • ≥3:  94 (32,0) x 88 (29,9)

• Comorbidades de interesse presentes em ≥5% dos participantes:

  • HAS:199 (67,7) x 181 (61,6)

  • DAC: 30 (10,2) x 29 (9,9)

  • Nefropatia diabética: 30 (10,2) x 19 (6,5)

  • Esteatose Hepática: 28 (9,5) x 45 (15,3)

  • Doença Venosa Periférica: 15 (5,1) x 14 (4,8)

Resultados:

• O tratamento com icodec foi superior à degludec para redução de HbA1c

• O nível médio de HbA1c diminuiu de 8,6% (observado) para 7,0% (estimado) em 26 semanas no grupo icodec e de 8,5% (observado) para 7,2% (estimado) no grupo degludec (diferença estimada de tratamento [ETD], −0,2 [IC 95%, −0,3 a −0,1] pontos percentuais), confirmando a não inferioridade (P < 0,001) e a superioridade (P = 0,002).

• Não houve diferenças significativas entre os grupos icodec e degludec para alteração da glicemia plasmática em jejum da linha de base até a semana 26 (ETD, 0 [IC 95%, −6 a 5] mg/dL; P = 0,90), 

• Não houve diferenças significativas na dose média semanal de insulina durante as últimas 2 semanas de tratamento ou alteração do peso corporal da linha de base até a semana 26 (2,8 kg vs 2,3 kg; ETD, 0,46 [IC 95%, −0,19 a 1,10] kg; P = 0,17).

• As taxas combinadas de hipoglicemia de nível 2 ou 3 foram numericamente maiores no grupo icodec do que no grupo degludec da semana 0 a 31 (0,31 vs 0,15 eventos por exposição paciente-ano; P = 0,11) e estatisticamente maiores no grupo icodec da semana 0 a 26 (0,35 vs 0,12 eventos por exposição paciente-ano; P = 0,01).

Conclusões:

• Em pacientes com DM 2 não dependentes de insulina, icodec administrado uma vez por semana demonstrou redução superior da HbA1c em relação ao degludec administrado uma vez ao dia após 26 semanas de tratamento.

Pontos Fortes:

• Duplo cego e double dummy, com menor risco de viés de performance e observação 

• Degludec como insulina comparadora (alto perfil de eficácia e segurança) 

• Sulfonilureias e glinidas foram continuadas, embora reduzidas em 50% para refletir o uso potencial de icodec no mundo real

• O tamanho da amostra alvo foi atingido, e a taxa de conclusão do ensaio foi alta, garantindo que o ensaio tivesse bom poder para avaliar seu desfecho primário

• A randomização foi estratificada pelo uso de sulfonilureia ou glinida na linha de base, e as análises foram ajustadas para o uso desses tratamentos.

Pontos Fracos:

• Duração relativamente curta de 26 semanas 

• Os efeitos sustentados a longo prazo não foram estudados

• Não houve coleta de dados de monitoramento contínuo de glicose ou dados sobre resultados relatados pelo paciente (diário de auto monitoração glicêmica)

• O ensaio foi desenvolvido para avaliar o resultado primário; portanto, qualquer falta de diferenças estatisticamente significativas entre grupos para resultados secundários, incluindo hipoglicemia, não reflete necessariamente uma falta de efeito clínico.

• Novo Nordisk envolvida no desenho do estudo, coleta e tratamento de dados, análise, interpretação dos resultados, escrita, revisão e aprovação final do trabalho a ser publicado. Uma participação tão ativa gera preocupações quanto a possíveis vieses. A indústria não poderia vetar a publicação ou definir para qual jornal o trabalho seria enviado