Residente Colaborador:

 Luisa Matos Antoniassi 

Pergunta:

• Em pacientes com diabetes tipo 2 que não usam insulina, a insulina efsitora é não-inferior à degludeca para o controle dos níveis de hemoglobina glicada?

Background:

• À medida que o diabetes tipo 2 progride, a adição oportuna de insulina basal pode ser recomendada. No entanto, a complexidade do tratamento e a frequência da administração podem atrasar o início da insulina e reduzir a adesão ao tratamento. A introdução de insulinas de longa duração, que requer apenas uma aplicação semanal, demonstrou melhorar tanto a adesão quanto o controle glicêmico em comparação às insulinas basais de aplicação diária. A insulina efsitora, tem perfil farmacocinético estável e meia-vida longa, que permite a aplicação semanal. Em ensaios fase 2, a efsitora foi semelhante à degludeca, uma insulina de uso diário, na melhora da hemoglobina glicada (HbA1c) e na incidência de hipoglicemia em pacientes com diabetes tipo 1 e 2. Portanto, o estudo QWINT-2 de fase 3 investigou eficácia e segurança da efsitora em comparação com degludeca em adultos com diabetes tipo 2 sem uso prévio de insulina.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado de não-inferioridade.

• Multicêntrico (121 centros em 10 países – Brasil, Canadá, China, República Tcheca, Alemanha, Grécia, Japão, México, Coreia do Sul e Estados Unidos).

• Aberto.

• Treat-to-target (ambos os grupos deveriam escalonar a dose com objetivo de atingir glicemias entre 80 e 120 mg/dL em jejum).

• Randomização 1:1 para receber efsitora ou degludeca, estratificada de acordo com o país, nível de hemoglobina glicada (< 8% ou ≥ 8%), uso de sulfonilureia e uso de agonistas de GLP-1.

• Estimado que 888 participantes com 754 que completaram o período de tratamento de 52 semanas forneceriam ao estudo pelo menos 99% de poder estatístico para demonstrar a não inferioridade da efsitora em relação à mudança no nível de HbA1c até a semana 52 (margem de não inferioridade de 0,4 pontos percentuais).

• Financiado pela indústria (Eli Lilly).

População:

• Adultos com diabetes tipo 2 sem tratamento atual com insulina entre 2022 e 2024.

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 18 anos

• Diagnóstico de diabetes tipo 2

• Sem uso prévio de insulina

• HbA1c entre 7 e 10,5%

• IMC ≤ 45 kg/m²

• Tratamento estável com um a três agentes redutores de glicose não insulínicos por pelo menos 3 meses

Critérios de Exclusão:

• Diagnóstico de diabetes tipo 1

• Episódio prévio de cetoacidose diabética ou estado hiperglicêmico hiperosmolar

• Ganho ou perda de peso significativos (≥ 5%) nos 3 meses anteriores ao rastreio

• Taxa de filtração glomerular < 20 mL/min/1,73 m²

Intervenção:

• Insulina efsitora 500 UI/mL via subcutânea uma vez na semana

  • Primeira dose de 300 UI. A partir da segunda semana, dose de 100 UI por semana e ajustado conforme necessário.

Controle:

• Insulina degludeca 100 UI/mL via subcutânea uma vez ao dia com dose inicial de 10 UI e ajustado conforme necessário.

Outros Tratamentos e Definições:

• Os participantes continuaram o uso de agentes redutores de glicose não insulínicos, com ajustes de dose por segurança ou risco de hipoglicemia

• Os ajustes de dose das insulinas foram baseados na mediana dos três valores mais recentes de glicemia em jejum, com meta de 80 a 120 mg/dL e em resposta à hipoglicemia. Os ajustes eram feitos, se necessário, semanalmente nas primeiras 12 semanas e pelo menos a cada 4 semanas posteriormente.

Desfechos:

• Primário: análise de não-inferioridade da alteração no nível de hemoglobina glicada entre o início e a semana 52.

• Secundários: alteração de HbA1c dividindo a amostra nos subgrupos de participantes que usavam e não usavam agonistas de GLP-1; análise de superioridade da alteração de HbA1c; análise de superioridade na porcentagem do tempo dentro do alvo terapêutico nas semanas 48 a 52; alteração na glicemia em jejum desde o início até a semana 52; dose de insulina na semana 52.

• Segurança: Hipoglicemia clinicamente significativa ou grave e hipoglicemia noturna clinicamente significativa ou grave; mudança no peso corporal; porcentagem de tempo em que o nível de glicose esteve abaixo e acima do alvo nas semanas 48 a 52.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo efsitora (N=466) x Grupo degludeca (N=462)

• Idade (anos): 57,6 x 57,3

• Brancos (%): 50,4 x 50,4

• Asiáticos (%): 35 x 35,5

• IMC (kg/m²): 30,44 x 30,72

• Duração do diabetes (anos): 11,78 x 11,42

• HbA1c (%): 8,21 x 8,23

• Agentes redutores de glicose não insulínicos (%):

  • Metformina: 85 x 82,9

  • Agonista de GLP-1: 49,8 x 50,2

  • Inibidor de SGLT-2: 38,4 x 32,3

  • Sulfunilureia: 32,2 x 33,3

  • Inibidor de DDP-4: 16,5 x 16,2

  • Tiazolidinediona: 5,2 x 5,2

  • Inibidor da alfa-glicosidase: 2,6 x 5,4

Resultados:

• A insulina efsitora foi não-inferior à degludeca em reduzir a HbA1c em 52 semanas. 

 

 

• A diferença entre os grupos para a alteração no nível de HbA1c foi -0,09 % (IC 95%: -0,22% a 0,04%) após 52 semanas, o IC 95% não cruzou a margem de não-inferioridade previamente estabelecida (0,4%). O nível médio de HbA1c diminuiu de 8,21% no início do estudo para 6,97% na semana 52 (diferença de -1,26%) com efsitora e de 8,24% para 7,05% com degludeca (diferença de -1,17%)

• A efsitora foi não-inferior à degludeca tanto para pacientes que usavam agonistas de GLP-1 quanto para os que não usavam. 

• A efsitora não foi superior à degludeca em relação à alteração de HbA1c  (p = 0,19).

• A alteração no nível de glicose sérica em jejum em relação ao valor basal foi semelhante nos grupos efsitora e degludeca.

• A dose total média de insulina utilizada na semana 52 foi significativamente menor no grupo efisitora ( -19,7 UI/semana; IC 95%: -37 a -2,4 UI/semana).

• Não houve diferença significativa na incidência de hipoglicemia clinicamente significativa ou grave e na incidência de hipoglicemia noturna clinicamente significativa ou grave. A alteração no peso corporal foi semelhante nos grupos. 

• Nas semanas 48 a 52, não foram observadas diferenças na porcentagem de tempo em que o nível de glicose esteve abaixo do alvo. A percentagem de tempo em que o nível de glicose esteve acima do alvo foi menor com efsitora do que com degludeca (-3,39%; IC 95%: -6,39 a -0,39).

Conclusões:

• A insulina efsitora não foi pior que a degludeca para o controle dos níveis de hemoglobina glicada em pacientes com diabetes tipo 2 que não usavam insulina previamente. 

Pontos Fortes:

• Desenho do estudo randomizado.

• Ensaio clínico multicêntrico.

• Uma variedade de agentes redutores de glicose não insulínicos foi permitida, refletindo a prática do mundo real.

• Boa retenção de participantes.

• Grupos de tratamento bem equilibrados.

• A escolha pelo estudo de não-inferioridade foi adequada uma vez que o potencial benefício do aumento da adesão pelo uso semanal poderia justificar seu uso mesmo em uma situação de eficácia ligeiramente menor. 

Pontos Fracos:

• Desenho aberto

• O cegamento da monitorização contínuo da glicose impediu ajustes de dose baseado nesta tecnologia.

• Como a China usou dispositivos diferentes para monitorar a glicose continuamente, não foi possível combinar esses dados com os de outros países.

• A indústria farmacêutica (Eli Lilly) foi responsável pelo desenho do estudo clínico, realizou o monitoramento dos locais, a coleta de dados e a análise dos dados.