Residente Colaborador:

Pamela Martins de Morais 

Pergunta:

⦁ Insulina efsitora alfa semanal é tão eficaz quanto a insulina degludeca diária no controle glicêmico de adultos com diabetes tipo 1?

Background:

• O diabetes tipo 1 exige múltiplas injeções diárias de insulina, o que pode ser um desafio para manter o controle glicêmico adequado. A insulina efsitora alfa, administrada uma vez por semana, pode reduzir a carga de injeções e melhorar a adesão ao tratamento. Este estudo teve como objetivo avaliar a não inferioridade da insulina efsitora alfa, comparada com a insulina degludeca administrada diariamente, quanto à redução da HbA1c.

Desenho do Estudo:

⦁ Ensaio clínico randomizado

⦁ Multicêntrico (82 centros de saúde globais na Argentina, Japão, Polônia, Eslováquia, Taiwan e EUA)­­

⦁ Desenho paralelo, aberto, de não inferioridade

⦁ Randomização 1:1, com estratificação por país, uso de monitores contínuos de glicose e contagem de carboidratos

⦁ Tamanho da amostra de 670 participantes, com aproximadamente 568 concluintes, forneceria pelo menos 99% de poder para demonstrar a não inferioridade entre efsitora e degludec, considerando um NIM de 0,4%, sem diferença real entre os grupos, desvio padrão de 1,1% e taxa de abandono de 15%. O estudo também teve pelo menos 90% de poder para demonstrar não inferioridade com um NIM de 0,3%.

População:

⦁ Adultos com diabetes tipo 1 e hemoglobina glicada entre 7,0–10,0%, incluidos entre 2022 e 2024

Critérios de Inclusão:

⦁ Idade ≥ 18 anos

⦁ Diagnóstico de diabetes tipo 1

⦁ HbA1c entre 7,0% e 10,0%

Critérios de Exclusão:

⦁ Histórico de mais de um episódio de hipoglicemia grave nos 6 meses anteriores à triagem ou histórico de desconhecimento da hipoglicemia, na opinião do investigador.

⦁ Comorbidades graves

Intervenção:

⦁ Insulina efsitora alfa (1 vez por semana) em combinação com insulina lispro para bolus.

• A dose inicial única de insulina efsitora foi calculada como a dose basal diária usual multiplicada por 7, arredondada para o valor mais próximo de 10.

• A dose basal foi ajustada conforme a glicemia de jejum: aumento de 10-20% para glicemia entre 141-160 mg/dL e de 20-30% para valores acima de 160 mg/dL.

• As doses de insulina bolus foram determinadas com base no monitoramento contínuo de glicose e glicemia automonitorada, utilizando o dispositivo Dexcom G6.

Controle:

⦁ Insulina degludeca (1 vez por dia) em combinação com insulina lispro para bolus.

Desfechos:

⦁ Primário: mudança na HbA1c da linha de base até a semana 26 (margem de não inferioridade = 0,4%).

⦁ Secundários: taxa de hipoglicemia clinicamente significativa (nível 2 ou 3) durante 52 semanas, tempo no intervalo de glicose alvo (70-180 mg/dL) medido por monitoramento contínuo de glicose nas semanas 26 e 52, e alteração na glicose em jejum. Desfechos de segurança: incidência de eventos adversos emergentes do tratamento, incidência de hipoglicemia severa (nível 3), mortalidade, eventos cardiovasculares maiores, e outros eventos adversos graves durante as 52 semanas.

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

                  

• Efsitora (N=343) x Degludeca (N=349):

  • Idade (anos): 44,4±14,2 x 43,6±14,0

  • Etnia hispânica ou latino-americana: 35% x 33%

  • Peso (kg): 76,2±15,6 x 74,8±15,9

  • IMC (kg/m²): 26,5±4,0 x 25,9±4,1

  • HbA1c na linha de base (%): 7,88±0,75 x 7,94±0,72

  • Glicemia de jejum automonitorada na linha de base (mg/dL): 163,8 (138,1–195,5) x 165,4 (135,2–202,8)

  • Glicemia sérica de jejum na linha de base (mg/dL): 153,6 (113,0–205,0) x 160,0 (118,0–214,0)

  • Duração do diabetes (anos): 17,1 (10,1–26,9) x 17,9 (11,1–26,9)

  • Insulina basal pré-estudo:

    • Insulina degludeca: 48% x 45%

    • Insulina glargina U100: 37% x 33%

    • Insulina glargina U300: 12% x 17%

    • Insulina detemir: 3% x 5%

  • Uso de monitorização contínua de glicose prévia: 34% x 35%

  • Contagem de carboidratos para dose de insulina bolus: 47% x 47%

Resultados:

⦁ A alteração média da HbA1c da linha de base até a semana 26 foi de –0,51% com efsitora e –0,56% com degludeca (diferença estimada de tratamento de 0,052%, IC de 95% –0,077 a 0,181; p=0,43), confirmando uma margem de não inferioridade de 0,4% para efsitora em comparação com degludeca.

⦁ As taxas de hipoglicemia grave combinada de nível 2 (< 54 mg/dL) ou nível 3 (hipoglicemia grave) foram maiores com efsitora em comparação com degludeca (14,03 vs 11,59 eventos por paciente-ano de exposição; razão de taxa estimada 1,21, IC de 95% 1,04 a 1,41; p=0,016) durante as semanas 0–52, com as maiores taxas durante as semanas 0–12. 

⦁  A incidência de hipoglicemia grave foi maior com efsitora (35 [10%] de 343) versus degludeca (11 [3%] de 349) durante as semanas 0–52. 

⦁ A incidência geral de eventos adversos emergentes do tratamento foi semelhante entre os grupos de tratamento. Uma morte não relacionada ao tratamento do estudo ocorreu no grupo degludeca.

Conclusões:

⦁ A insulina efsitora alfa administrada semanalmente mostrou-se tão eficaz quanto a insulina degludeca diária no controle glicêmico de adultos com diabetes tipo 1. No entanto, a insulina efsitora foi associada a uma maior incidência de hipoglicemia severa.

Pontos Fortes:

⦁ Longa duração do estudo (52 semanas)

⦁ Boa retenção dos participantes durante o estudo

⦁ População diversificada do estudo multinacional

⦁ Incluiu monitoramento contínuo de glicose (não cego) durante todo o período do estudo

⦁ O uso da insulina degludeca como comparador, já que possui eficácia comprovada no controle glicêmico e apresenta uma taxa menor de hipoglicemia em relação a outras insulinas basais diárias, oferecendo uma base sólida para avaliar a segurança e eficácia da insulina efsitora alfa.

Pontos Fracos:

⦁ O estudo foi aberto, pois não era viável ou ético mascarar pesquisadores e participantes com múltiplas injeções diárias.

⦁ Dois terços dos participantes não usavam monitoramento contínuo de glicose antes do estudo, o que pode ter causado uma curva de aprendizado inicial com o novo uso do dispositivo.

⦁ Participantes com comorbidades graves e histórico de hipoglicemia severa foram excluídos, limitando a generalização dos resultados para uma população mais ampla de diabetes tipo 1.

⦁ Pacientes com HbA1c acima de 10,0% também foram excluídos, o que impede a avaliação dos benefícios do tratamento semanal em uma população que poderia se beneficiar de uma menor carga terapêutica.