Pergunta:

• A terapia com Ravulizumabe reduz a sintomatologia de pacientes com Miastenia Generalizada e anticorpo anti-AChR positivo? 

Background:

• A miastenia gravis generalizada (MGg) é uma doença autoimune rara, crônica e debilitante, caracterizada por fraqueza muscular fatigável, com consequências clínicas graves, como diplopia, ptose, disartria, disfagia, dispneia, fadiga extrema e mobilidade reduzida. A doença impacta significativamente a qualidade de vida e as atividades diárias. Cerca de 85% dos pacientes com MGg apresentam autoanticorpos contra os receptores de acetilcolina (AChR) e a ativação do complemento é um mecanismo chave na patogênese da doença. Esses anticorpos ativam a cascata do complemento, destruindo a membrana pós-sináptica na junção neuromuscular. Tratamentos imunossupressores convencionais são eficazes, mas têm início lento e efeitos colaterais graves. O Ravulizumabe, um anticorpo monoclonal que inibe o complemento terminal (proteína C5), mostrou controlar de forma eficaz a atividade de outras doenças associadas à ativação do complemento. Portanto o estudo CHAMPION MG avaliou a eficácia e segurança da medicação em adultos com MGg positiva para anticorpos anti-AChR.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (85 centros em 13 países) 

• Duplo cego e controlado por placebo

• Randomização na proporção de 1:1 usando tecnologia de resposta interativa e estratificada por região

• Planejado 160 pacientes totais para fornecer ao estudo poder estatístico de 90% para encontrar uma diferença mínima clinicamente importante (MCID) na escala MG-ADL de 2 pontos, com nível de significância bicaudal de 0,05.

População:

• Pacientes adultos com MG e anticorpos anti-AChR positivo incluídos entre 2019 e 2020

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥18 anos 

• Peso ≥ 40 kg

• Diagnóstico de MG realizado há pelo menos 6 meses

• Anticorpo anti-AChR positivo

• Classificação clínica da Myasthenia Gravis Foundation of America entre as classes II e IV

• Escore total MG-ADL  ≥  6 

• Vacinação contra infecções meningocócicas nos 3 anos anteriores

• Permitido uso de terapias imunossupressoras em doses estáveis, incluindo glicocorticoides orais, assim como inibidores de colinesterase durante o período de randomização do estudo

Critérios de Exclusão:

• Presença de timoma ativo ou não tratado

• Histórico de carcinoma tímico ou malignidade tímica (exceto se curado com tratamento adequado e sem evidência de recidiva por 5 anos ou mais antes da triagem)

• Histórico de timectomia nos 12 meses anteriores à triagem

• Histórico de infecção por Neisseria meningitidis

• Uso de imunoglobulina intravenosa ou plasmaférese nas 4 semanas anteriores à randomização

• Uso de rituximabe nos 6 meses anteriores à randomização

• Tratamento prévio com inibidores do complemento (ex.: eculizumabe)

Intervenção:

• Ravulizumabe 

• Dose inicial de ataque de acordo com peso (≥40 kg e <60 kg: 2400mg;  ≥60 kg e <100 kg: 2700 mg ≥100 kg: 3000 mg)

• Doses de manutenção no dia 15 (semana 2) e a cada 8 semanas posteriormente, totalizando 26 semanas (peso ≥40 kg e <60 kg: 3000mg; peso ≥60 kg e <100 kg: 3300 mg ; peso ≥100 kg: 3600 mg)

Controle:

• Placebo

• Posologia de ataque e manutenção semelhante ao grupo intervenção

Outros Tratamentos:

• Terapias de resgate (como glicocorticoides em altas doses, plasmaférese ou imunoglobulina intravenosa) foram permitidas caso um paciente apresentasse piora dos sintomas ou deterioração clínica, em ambos os grupos.

Desfechos:

• Primário: variação no escore total da escala MG-ADL, em relação ao início, após 26 semanas.

• Secundários:  variação no escore total da escala QMG em relação ao início; melhora de 5 pontos ou mais no escore total da QMG (responder analysis); variação no escore da escala MG-QOL15r em relação ao início; mudança no escore Neuro-QoL Fatigue em relação ao início; melhora de 3 pontos ou mais da escala MG-ADL (responder analysis).

  • Para os desfechos secundários de análise de respondedores (responder analysis) os critérios exigiram uma melhora mais conservadora do que os MCIDs publicados (3 pontos para QMG e 2 pontos para MG-ADL).

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Ravulizumabe (N=86) x Grupo 2 (N=89):

• Idade na primeira dose do ensaio (anos): 58,0 x 53,3

• Raça

  • Brancos: 78% x 69%

  • Asiáticos: 17% x 18%

  • Negros ou afro-americanos: 2% x 4%

• Peso corporal médio (kg): 91,6 x 90,9

• Idade ao diagnóstico de MG (anos): 48,6 x 43,7

• Tempo desde o diagnóstico de MG (anos): 9,8 x 10

• MG-ADL: 9,1 x 8,9

• QMG: 14,8 x 14,5

• Classificação MGFA no baseline

  • IIa: 26% x 27%

  • IIb: 20% x 17%

  • IIIa: 26% x 18%

  • IIIb: 22% x 12%

  • IVa: 2% x 4%

  • IVb: 5% x 1%

• Uso de terapia imunossupressora 

  • Qualquer terapia imunossupressora: 88% x 91%

  • Glicocorticoides: 65% x 73%

  • Outras terapias imunossupressoras: 65% x 71%

  • ≥2 terapias imunossupressoras: 42% x 53%

Resultados:

• A melhora clínica foi superior no grupo Ravulizumabe

• A diferença mínima dos quadrados da média no MG-ADL foi de -3,1 (IC de 95%, -3,8 a -2,3) no grupo ravulizumabe e de -1,4 (IC de 95%, -2,1 a -0,7) no grupo placebo (P < 0,001).  Os resultados pontuais para todas as regiões de forma isolada também favoreceram o ravulizumabe. A melhora já foi observada dentro de 1 semana e mantida ao longo das 26 semanas. 

• A diferença mínima dos quadrados da média no QMG foi de -2,8 (IC de 95%, -3,7 a -1,9) no grupo ravulizumabe e de -0,8 (IC de 95%, -1,7 a 0,1) no grupo placebo (P < 0,001). 

• 35,5% no grupo ravulizumabe e 12,8% no grupo placebo apresentaram uma melhora de 5 pontos ou mais no escore QMG.

• A diferença entre os dois grupos na mudança do escore MG-QOL15r não foi estatisticamente significativa e, como os desfechos estavam sujeitos a testes hierárquicos, a significância não foi reportada para o Neuro-QoL Fadiga. 

• 60,3% no grupo ravulizumabe e 36,6% no grupo placebo alcançou uma melhora de 3 pontos ou mais no escore total de MG-ADL, entretanto, significância estatística não foi reportada porque os desfechos anteriores na hierarquia não foram significativos. 

• Dez eventos em 8 pacientes (9%) no grupo ravulizumabe e 26 eventos em 15 pacientes (17%) no grupo placebo atenderam a um ou mais critérios para deterioração clínica. Oito pacientes (9%) no grupo ravulizumabe e 14 (16%) no grupo placebo receberam terapia de resgate por deterioração clínica.

• 23% dos pacientes pacientes no grupo ravulizumabe e 16% no grupo placebo apresentaram eventos adversos graves majoritariamente relacionados à piora da doença (um paciente recebendo ravulizumabe e três recebendo placebo) e à Covid-19 (dois recebendo ravulizumabe e um recebendo placebo). 

• Não houve casos de infecção meningocócica

• Ocorreram dois óbitos no grupo ravulizumabe: um devido à Covid-19 e outro atribuído a hemorragia cerebral

Conclusões:

• Ravulizumabe foi capaz de reduzir a sintomatologia de pacientes com Miastenia Generalizada e anticorpo anti-AChR positivo, avaliada através da escala MG-ADL. 

Pontos Fortes:

• A inclusão de pacientes em uso de outros imunossupressores (90% do total) torna o estudo mais representativo de casos de “vida real”.

• Houve ampla distribuição de pacientes com diferentes tempos de diagnóstico da doença, abrangendo cenários variados.

• O estudo utilizou diversas escalas para avaliar sintomas e qualidade de vida, tanto de forma subjetiva quanto por meio de avaliações clínicas.

• Resultados positivos para o desfecho primário foram alcançados já na primeira semana de tratamento.

Pontos Fracos:

• Os escores totais iniciais de MG-ADL e QMG indicaram predominantemente comprometimento leve a moderado das atividades de vida diária e gravidade da doença leve a moderada. 

• Estudo realizado durante a pandemia do COVID-19, o que pode ter afetado os desfechos de segurança.

• Amostra pequena e com desfecho que pode ser subjetivo