Pergunta:

• Em pacientes com craniofaringiomas papilares recém-diagnosticados, a combinação vemurafenibe–cobimetinibe é eficaz em reduzir o tamanho tumoral?

Background:

• O craniofaringioma é um tumor benigno hipotalâmico raro e altamente recidivante, subdividido em adamantinomatoso e papilífero. Dentre os tratamentos, cita-se a cirurgia e a radioterapia (nos casos de remanescente tumoral, devido ao risco de recrescimento). No entanto, esse tratamento é altamente lesivo, predispondo ao risco de pan-hipopituitarismo, obesidade hipotalâmica e lesão óptica. Nesse contexto, este estudo avaliou o impacto da combinação de vemurafenibe e cobimetinibe (inibidor BRAF-MEK) como tratamento para pacientes com craniofaringioma BRAF V600E mutado (mutação encontrada em 90% das vezes no subtipo papilífero de craniofaringioma).

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico de fase 2 

• Não-randomizado

• Multicêntrico (9 centros)

• Open-label, não-controlado

• O estudo foi desenhado para incluir pelo menos 16 pacientes, para ter poder de 89% para detectar redução de 30% de resposta com significância de 0.041

População:

• Pacientes com craniofaringioma e mutação confirmada no BRAF V600E, incluídos entre 2018 e 2020

Critérios de Inclusão:

• Pacientes com craniofaringioma papílifero confirmado por histologia e mutação no BRAF V600E

• > 18 anos

• ECOG ≤ 2

Critérios de Exclusão:

• Radioterapia prévia
  Histórico de sangramento intracraniano nas últimas quatro semanas
  Doença sistêmica descontrolada (insuficiência cardíaca, angina instável, arritmia)

Intervenção:

• 4 ciclos de tratamento, sendo que cada ciclo consistia em: vemurafenibe 960 mg oral 2 vezes ao dia por 28 dias, em combinação com cobimetinibe 60 mg oral 1 vez ao dia por 21 dias

Controle:

• Não aplicável, todos os pacientes receberam a intervenção.

Outros Tratamentos e Definições:

• Após 4 ciclos, os pacientes eram submetidos a tratamento definitivo com cirurgia ou radioterapia. Porém, a critério dos investigadores, os pacientes poderiam manter o tratamento após 4 ciclos, se tivessem uma boa resposta, evitando um tratamento definitivo radical ou não receberem nenhuma adjuvância

Desfechos:

• Primário: mudança no volume da lesão

• Secundários: sobrevida livre de progressão, sobrevida global, resposta com estabilidade tumoral (ausência de crescimento pelo menos), efeitos colaterais

Características dos Pacientes:

• 16 pacientes incluídos

• Brancos: 69%

• Idade em anos: 51,1±12,9

• Homens: 44%

• ECOG 0 ou 1: 94%

• Tratamento inicial do tumor: 31% com ressecção < 50%, 25% com ressecção subtotal > 50%, 25% somente biópsia (sem tratamento primário prévio), 19% recorrência após ressecção total

• Mediana de tamanho tumoral em cm³: 2.75 

• Mediana de ciclos: 8

• Follow-up mediano de 22 meses

Resultados:

• 15 dos 16 pacientes (94%) tiveram redução volumétrica do tumor (completa ou parcial). O único paciente que teve progressão foi retirado do estudo devido a toxicidade da combinação, sendo que a usou por menos de 1 ciclo inteiro.

• A redução do tumor foi significativa, em torno de 91%, tanto de componente sólido quanto cístico.

• A sobrevida livre de progressão foi de 87% (95% IC, 57-98) aos 12 meses e 58% (95% IC, 10-89) aos 24 meses.

• Sobrevida global foi de 100% aos 12 e 24 meses

• Após o ciclo de tratamento, 6 pacientes receberam radioterapia, 1 paciente recebeu radioterapia e foi submetido a cirurgia, 1 paciente recebeu radioterapia combinada com dabrafenibe (outro inibidor de BRAF), 1 paciente continuou o tratamento com vemurafenibe e cobimetinibe, e 7 pacientes não necessitaram de qualquer tratamento adicional.

• Quase todos os pacientes tiveram algum efeito colateral, sendo os mais comuns rash e aumento de fibrilação atrial; 3 pacientes suspenderam precocemente a medicação por efeitos graves (mediana de tratamento de 31 dias)

Conclusões:

• A combinação vemurafenib–cobimetinib reduz de maneira significativa o tamanho tumoral em pacientes com craniofaringioma papílifero BRAF V600E mutados 

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico, com maior validade externa.

• Estudo pioneiro, preenchendo uma lacuna terapêutica significativa para o tratamento de craniofaringiomas papilares com mutação BRAF V600E.

Pontos Fracos:

• Amostra pequena, apesar de o poder estatístico ser considerado adequado, limita a generalização dos resultados.

• Follow-up curto (menos de 2 anos), inadequado para avaliar a recidiva, que pode ocorrer em até 50% dos casos de craniofaringioma a longo prazo.

• Estudo intervencionista, mas não randomizado e sem comparação com grupo placebo/controle, aumentando o risco de vieses, como o de seleção e a falta de controle sobre fatores de confusão.