Texto Escrito Por:

Equipe Nefronews

Pergunta:

• Em pacientes com nefropatia por IgA e proteinúria resistente ao tratamento, o iptacopan é eficaz em reduzir a proteinúria em comparação ao placebo?

Background:

• A Nefropatia por IgA é uma das formas mais comuns de glomerulopatias e leva à perda progressiva da função renal, sendo um dos principais fatores de risco a proteinúria persistente. Estudos sugerem que a via alternativa do complemento desempenha um papel na patogênese da doença. O Iptacopan é um inibidor específico do fator B, que atua bloqueando a ativação desta via alternativa, mas seu efeito na redução da proteinúria em pacientes com nefropatia por IgA ainda não foi adequadamente estudado. Portanto, este estudo de fase 3 visa avaliar a eficácia e segurança do Iptacopan na redução da proteinúria e seus potenciais benefícios renais a longo prazo.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (164 centros em 34 países)

• Duplo cego

• Controlado por placebo

• Randomização 1:1, estratificada por região geográfica, nível de proteinúria e TFGe, após 3 meses de um período de run-in (otimização do tratamento de suporte)

• Duração: 24 meses de tratamento para avaliar desfechos de longo prazo, incluindo a progressão da função renal (eGFR).

• Análise interina: realizada aos 9 meses para avaliar o desfecho primário de redução na relação proteína-creatinina urinária.

• Para a análise interina aos 9 meses, foi calculado que uma amostra de 250 pacientes forneceria um poder amostral entre 75% e 92%, com um alfa bicaudal de 1%, para demonstrar a superioridade do iptacopan sobre o placebo. Esse cálculo assumiu que a redução na relação proteína-creatinina urinária de 24 horas no grupo iptacopan seria de 25% a 30% em relação ao grupo placebo, com uma desvio padrão de 0,7 (na escala logarítmica).

População:

• Adultos com nefropatia por IgA confirmada por biópsia e proteinúria ≥1g/dia, mesmo após tratamento de suporte otimizado incluídos entre  2021 e 2023

Critérios de Inclusão:

• Diagnóstico de nefropatia por IgA confirmado por biópsia nos últimos 5 anos (para pacientes com TFGe ≥ 45 ml/min/m2) ou nos últimos dois anos se a biópsia apresentasse < 50% de atrofia tubulointersticial (para pacientes com TFGe > 30 e ≤ 45 ml/min/m2)

•  Proteinúria ≥1 g/dia apesar da terapia de suporte otimizada

Critérios de Exclusão:

• Nefropatia por IgA secundária

• Obstrução urinária significativa ou dificuldade para urinar e distúrbio do trato urinário diferente da nefropatia por IgA na triagem e randomização

• Presença de glomerulonefrite rapidamente progressiva (queda de ≥50% no eGFR nos 3 meses antes da triagem),  síndrome nefrótica ou injúria renal aguda

• Infecção por HIV, vírus da hepatite B e vírus da hepatite C, histórico de câncer; comorbidades graves concorrentes; ou lesão hepática

• Pressão arterial sistólica >140 mmHg ou pressão arterial diastólica >90 mmHg na randomização 

• Tratamento anterior com agentes imunossupressores nos últimos 90 dias 

• Infecção bacteriana, viral ou fúngica nos 14 dias antes da randomização

• Transplante prévio (qualquer transplante de órgão sólido)

• Uso anterior de iptacopan ou participação em qualquer outro ensaio clínico de iptacopan

Intervenção:

• Iptacopan 200 mg oral duas vezes ao dia, por 24 meses

Controle:

• Placebo oral duas vezes ao dia, por 24 meses

Desfechos:

• Primário: mudança na relação proteína-creatinina urinária em 24 horas em 9 meses.

• Secundários: proporção de pacientes com proteinúria abaixo de 1 g/dia em 9 meses sem receber medicação de resgate ou alternativa e/ou a proporção de pacientes que necessitaram de terapia renal substitutiva (diálise ou transplante)

Características dos Pacientes:

• Total de pacientes = 250// Masculino 52,4% Feminino 47,6%

• Grupo Iptacopan (N=125) X Grupo Placebo (N=125)

  • Média de idade: 39,3 anos X 39,6 anos

  • Sexo feminino: 43,2% X 52,0%

  • Região geográfica (Ásia): 51,2% X 51,2%

  • Relação proteína-creatinina urinária mediana: 1,8 g/g X 1,9 g/g

Resultados:

• Aos 9 meses, houve uma redução significativa na relação proteína-creatinina urinária no grupo tratado com iptacopan em comparação ao placebo. O grupo iptacopan apresentou uma redução de 38,3% (IC 95%, 26,0-48,6), enquanto o grupo placebo teve uma redução de apenas 0,9% (P < 0,001).

• A proporção de pacientes com proteinúria inferior a 1 g aos 9 meses, sem necessidade de tratamento de resgate ou terapia de substituição renal, foi significativamente maior no grupo iptacopan. No grupo iptacopan, 42,5% dos pacientes (IC 95%, 34,5-50,5) atingiram esse nível, enquanto no grupo placebo, apenas 21,9% (IC 95%, 14,8-29,0) alcançaram o mesmo resultado. A razão de chances (OR) foi de 3,12 (IC 95%, 1,68-5,79)

• A incidência de eventos adversos foi semelhante entre os grupos, embora ligeiramente menor no grupo iptacopan (62,2%) em comparação com o grupo placebo (69,2%). 

• No grupo iptacopan, os eventos adversos incluíram hipertensão em 1,8%, infecção por COVID-19 em 14% e infecção de vias aéreas superiores em 9%. No grupo placebo, hipertensão foi relatada em 5,9%, infecção por COVID-19 em 16,7% e infecção de vias aéreas superiores em 7,2%. 

• Não houve mortes em nenhum dos grupos durante o período do estudo.

Conclusões:

Em pacientes com nefropatia por IgA, o iptacopan demonstrou uma redução significativa e clinicamente relevante na proteinúria em comparação ao placebo.

Pontos Fortes:

• Design robusto, randomizado e multicêntrico, garantindo alta qualidade metodológica e validade externa dos resultados.

• Confirmação por biópsia de nefropatia por IgA, assegurando a inclusão de pacientes com diagnóstico preciso.

• Período de run-in com terapia de suporte otimizada, permitindo um controle inicial das variáveis e uniformidade no tratamento de base antes da intervenção principal.

Pontos Fracos:

• Embora o estudo tenha uma duração total planejada de 24 meses para avaliar o efeito do iptacopan na progressão da função renal, os dados apresentados são resultados de uma análise interina realizada aos 9 meses. 

• Dados limitados de segurança para uso prolongado, deixando incertezas sobre possíveis efeitos adversos no uso continuado.

• Sub-representação de etnias não asiáticas, o que pode restringir a generalização dos resultados para populações diversas.