Pergunta:

• Em pacientes com histórico de IAM, a infusão de Apolipoproteína A1 é mais eficaz do que placebo na prevenção de eventos cardiovasculares?

Background:

Eventos cardiovasculares frequentemente recorrem após IAM, e o baixo efluxo de colesterol — um processo mediado pela apolipoproteína A1, a principal proteína na lipoproteína de alta densidade — tem sido associado com um risco elevado de eventos cardiovasculares.

A CSL112 é uma apolipoproteína A1 humana derivada do plasma que aumenta a capacidade do efluxo de colesterol. No entanto, ainda não está claro se as infusões da CSL112 podem reduzir o risco de eventos cardiovasculares recorrentes após IAM. Dessa forma, foi realizado o AEGIS-II, com o objetivo de avaliar eficácia e segurança da infusão de  apolipoproteína A1 (CSL112) para evitar recorrência de eventos em pacientes após IAM.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico 

• Duplo cego 

• Com base em 5% dos pacientes com um evento em 75% da seleção planejada, o número amostral alvo definido foi de 18.200 pacientes, visando 905 eventos de desfecho primário, o que manteve um poder do estudo de 90%.

• Razão 1:1, em 2 grupos: grupo intervenção (que receberia CSL112) e 9107 no grupo controle (que receberia placebo).

População:

• Pacientes com infarto do miocárdio tipo 1 (espontâneo), selecionados entre 2018 e 2022.

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥  18 anos

• Necrose miocárdica, em um cenário clínico consistente com IAM com supra ou sem supra de ST do tipo 1.

• Ausência de suspeita de injúria renal aguda por pelo menos 12h após a infusão de contraste intravenoso (para os pacientes submetidos à angiografia) ou após o primeiro contato médico para o evento índice (naqueles que não realizaram angiografia).

• Doença arterial coronariana multivascular.

• Fatores de risco cardiovasculares estabelecidos, definidos como diabetes mellitus sob farmacoterapia ou ≥2 dos seguintes: idade ≥65 anos, história prévia de infarto do miocárdio e doença arterial periférica.

Critérios de Exclusão:

• Classificação NYHA III ou IV de insuficiência cardíaca no último ano, Killip classe III ou IV, hipotensão sustentada ou sintomática e fração de ejeção de ventrículo esquerdo < 30%.

• Doença hepatobiliar

• Doença renal crônica grave (taxa de filtração glomerular < 30ml/min/1,73m² ou pacientes dialíticos).

• Cirurgia de revascularização miocárdica planejada como tratamento para o IAM índice.

• História de alergias ou hipersensibilidade à soja, amendoim, à substância investigada, seus excipientes ou ao placebo.

• História conhecida de deficiência de IgA ou anticorpos para IgA.

Intervenção:

• Infusão de apolipoproteína A1 intravenosa (CSL112 6g) 

Controle:

• Placebo (albumina intravenosa)

Outros Tratamentos e Definições:

• A primeira infusão de CSL112 ou placebo era realizada pelo menos 12 horas após o paciente apresentar IAM ou pelo menos 12 horas após a administração de contraste intravenoso (se usado para angiografia).

• As infusões eram semanais e feitas por 4 semanas consecutivas.

Desfechos:

• Primário: composição de infarto do miocárdio, acidente vascular encefálico (AVC) ou morte por causas cardiovasculares, desde o dia da randomização até o dia 90 do estudo.

• Secundários: número total de hospitalizações por isquemia coronariana, cerebral ou periférica desde o dia da randomização até o dia 90 do estudo, além da composição de infarto do miocárdio, AVC ou morte por causas cardiovasculares desde o dia da randomização até o dia 180 e dia 365 do estudo. 

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo Intervenção (N=9112)  x Grupo Controle (N=9107):

• Idade (anos): 65,6±10,1 x  65,4±10,2

• Brancos: 85,3% x 84,5%

• Negros: 2% x 2%

• Asiáticos: 8,2% x 8,6%

• IMC: 29,02±4,99 x 29,08±5,16

• Tabagismo: 26% x 26,1%

• Diabetes (necessitando de farmacoterapia): 68,9% x 68,6%

• Doença arterial periférica: 12,5% x 12,7%

• Infarto do miocárdio prévio: 36,5% x 36,8%

• Revascularização coronariana prévia: 38,5% x 38,4%

• Insuficiência cardíaca: 9,8% x 10,4%

• AVC: 5,1% x 5,4%

• Hipertensão: 79,7% x 79,2%

• Hipercolesterolemia: 64,1% x 63,5%

• Tipos de IAM:

  • Com supra: 50,5% x 50,5%

  • Sem supra: 49,5% x 49,5%

Resultados:

• Não houve diferença significativa entre os grupos no risco de infarto do miocárdio, AVC ou morte por causas cardiovasculares desde a randomização até o dia 90 do estudo (439 pacientes [4,8%] no grupo intervenção versus 472 pacientes [5,2%] no grupo controle tiveram um primeiro evento; hazard ratio 0,93; 95% IC 0,81 a 1,05; p=0,24).

• A taxa média de hospitalizações por isquemia coronariana, cerebral ou periférica em 90 dias foi similar entre os grupos (0,045 versus 0,047; taxa de razão 0,97; 95% IC 0,84 a 1,12). 

• A taxa de pacientes com primeira ocorrência de infarto do miocárdio, AVC ou morte por causas cardiovasculares não foi significativamente menor no grupo intervenção em 180 dias (622 pacientes [6,9%] versus 683 pacientes [7,6%]; hazard ratio 0,91; 95% IC 0,81 a 1,01) ou em 365 dias de seguimento (885 pacientes [9,8%] versus 944 pacientes [10,5%]; hazard ratio 0,93; 95% IC 0,85 a 1,02).

• Porcentagem similar de pacientes apresentaram eventos adversos no grupo intervenção e no grupo controle.

Conclusões:

• Entre pacientes com IAM, a infusão de apolipoproteína A1 não reduziu a ocorrência de eventos cardiovasculares em 90 dias quando comparada ao placebo.

Pontos Fortes:

• Elevado número de pacientes incluídos no estudo.

• Avaliou pacientes em situação de descompensação aguda, o que é altamente relevante para a prática clínica.

• Incluiu pacientes com infarto agudo do miocárdio (IAM), com e sem supra de ST, permitindo que os resultados sejam aplicáveis a ambos os cenários clínicos.

• Proporção equilibrada de comorbidades entre os grupos, evitando assim viés de seleção.

Pontos Fracos:

• Baixa representatividade de pacientes do sexo feminino.

• Pouca diversidade étnica na amostra.

• Utilização de um desfecho composto como desfecho primário, o que pode comprometer a confiabilidade dos resultados, uma vez que os desfechos não são avaliados individualmente.