Pergunta:

• O uso de betalactâmicos em infusão contínua em pacientes críticos com sepse reduz o risco de morte em comparação à infusão intermitente? 

Background:

• A sepse é uma das principais causas de morte em todo o mundo, sendo o uso de antimicrobianos um dos pilares do tratamento desta condição. Dentre os antibióticos mais usados estão os betalactâmicos, incluindo a piperacilina/tazobactam e o meropenem, os quais são antibióticos tempo-dependentes (quanto maior o tempo acima do MIC maior o poder bactericida). Devido a este aspecto farmacocinético seria esperado que a administração em infusão contínua seria mais eficaz ou que o uso em doses intermitentes. Apesar do racional fisiológico, faltam dados robustos de estudos randomizados demonstrando a superioridade de uma estratégia em relação à outra. Assim, o estudo BLING III foi feito para avaliar o efeito da infusão contínua de beta lactâmicos na mortalidade em pacientes críticos 

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (104 UTIs na Austrália, Bélgica, França, Malásia, Nova Zelândia, Suécia e no Reino Unido)

• Randomizado

• Foi calculado que 7000 pacientes seriam necessários para ter 90% de poder para demonstrar uma diferença absoluta de 3,5% entre os grupos com erro alfa de 5% e 5% de perdas de seguimento

População:

• Pacientes com diagnóstico de sepse em uso de betalactâmicos incluídos entre 2018 e 2023

Critérios de inclusão:

• Idade ≥ 18 anos 

• Admitido em uma das UTIs do estudo

• Infecção fortemente suspeita ou confirmada

• Uma ou mais disfunções orgânicas nas últimas 24h

• Tratamento com piperacilina/tazobactam ou meropenem iniciado nas últimas 24h

Principais critérios de exclusão:

• Uso de piperacilina/tazobactam ou meropenem por mais 24h antes da randomização

• Gestação

• Alergia à penicilina ou aos antimicrobianos do estudo

• Uso de terapia de substituição renal no momento da inclusão no estudo

• Limitação de suporte provável nas próximas 48h

• Morte iminente e inevitável

Intervenção:

• Infusão contínua (em 24 horas) dos antimicrobianos

Controle:

• Infusão intermitente (em no máximo 30 minutos) dos antimicrobianos

Outros tratamentos:

• Todos os pacientes recebiam pelo menos uma dose de ataque do antibiótico selecionado antes do início do estudo

• A dose total diária era determinada pela equipe assistente

• Era permitido o escalonamento/descalonamento entre piperacilina/tazobactam e meropenem, desde que o método de infusão (contínuo ou intermitente) continuasse o mesmo

Desfechos:

• Primário: mortalidade por todas as causas em 90 dias da randomização.

• Secundários: cura clínica (término do uso de betalactâmicos dentro de 14 dias sem necessidade de retorno do antimicrobiano por pelo menos 48h), desenvolvimento de germes multirresistentes, colite por Clostridium, mortalidade na UTI e hospitalar, dias livres de UTI, dias livres de hospital, dias livres de ventilação mecânica e terapia de substituição renal em 90 dias

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Infusão contínua (N=3498) x Infusão intermitente (N=3533)

• Idade: 59,3 x 59,6 anos

• Sexo feminino: 34,0% x 34,9%

• APACHE II: 19,6 x 19,5

• Uso de vasopressor/inotrópicos: 71,0% x 70,3%

• Uso de antibióticos nas últimas 24h: 66,9% x 69,6%

• Tempo entre admissão na UTI e randomização: 80,2 x 78,9 horas

• Principais sítios de infecção:

• Pulmonar: 59% x 60%

• Abdominal: 13,4% x 12,7%

• Corrente sanguínea: 7,7% x 8,3%

• Urinário: 6,1% x 4,7% 

• O tempo médio de tratamento foi de 5,8 dias versus 5,7 dias nos grupos infusão contínua e intermitente, respectivamente. 

Resultados:

• Em 90 dias 24,9% dos pacientes no grupo infusão contínua morreram, em comparação a 26,8% no grupo infusão intermitente (diferença absoluta de −1,9%; IC 95% −4,9% a 1,1%; P = 0,08)

 

 

• O ajuste para covariáveis no momento da randomização e a análise em diversos subgrupos resultaram em resultados similares

• Cura clínica foi significativamente mais frequentemente no grupo infusão contínua, ocorrendo em 55,7% do grupo infusão contínua e 50,0% do grupo infusão intermitente (diferença absoluta de 5,7%, IC 95% de 2,4% a 9,1%, P < 0,001).

• Colonização por germes multirresistentes, mortalidade na UTI e hospitalar foram similares entre os grupos

• A quantidade de dias livres de UTI, dias livres de hospital, dias livres de ventilação mecânica e de terapia de substituição renal foram similares entre os grupos

Conclusões:

• O uso de betalactâmicos em infusão contínua em pacientes críticos com sepse foi associado a uma redução de mortalidade não estatisticamente significativa. Apesar disso, o intervalo de confiança da estimativa de efeito inclui uma possibilidade razoável de um efeito importante de redução da mortalidade

Pontos Fortes: 

• Estudo randomizado e multicêntrico

• Estudo pragmático

• Amostra muito grande, com elevado poder estatístico

Pontos Fracos:

• A definição de cura clínica foi arbitrária e baseada somente no tempo de uso de antimicrobianos. Uma variável bastante sujeita a viés

• Apesar da intervenção ter sido realizada por um período bastante breve (em torno de 6 dias), o impacto dela só foi perceptível em 90 dias (uma vez que tanto a mortalidade na UTI, quanto a mortalidade hospitalar foram similares entre os grupos)

• Estudo não cego, o que pode ter influenciado o manejo dos pacientes de acordo com o grupo de alocação (viés de performance)