Pergunta:

• Uma estratégia com “inclisiran primeiro” é mais eficaz na redução do LDL do que o tratamento padrão para doença cardiovascular aterosclerótica?

Background:

• Muitos pacientes com doença cardiovascular apresentam falência em atingir os alvos de LDL. Existem diversos motivos para essa falência terapêutica, dentre os quais é possível ressaltar: inércia terapêutica, não aderência medicamentosa e efeitos colaterais dos hipolipemiantes orais. Atualmente, as estatinas são a primeira classe de medicamentos utilizados para controle do colesterol. No entanto, menos de 50% dos pacientes com indicação seguem com o uso dessa terapia após um ano. Recentemente, o inclisiran, uma molécula de RNA de interferência inibidora do PCSK9, se mostrou capaz de reduzir os níveis de LDL ao aumentar a expressão hepática dos receptores e o clearance de LDL.  Assim, com o objetivo de avaliar a melhor estratégia de terapia hipolipemiante em pacientes com doença cardiovascular, foi realizado o estudo VITORION-INITIATE para comparar uma estratégia com “inclisiran primeiro” versus tratamento padrão

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico (45 centros nos EUA)

• Aberto

• Randomização na razão 1:1 estratificado de acordo com cobertura do seguro social americano

• Baseado em ambos os desfechos co-primários, um número amostral de 354 pacientes, com uma taxa de perda de follow-up de 10% no dia 330 do estudo e uma taxa de intolerância à estatina na avaliação inicial, de 10%, o estudo planejou a randomização de aproximadamente 444 pacientes 

• Follow up de 330 dias 

População:

• Pacientes com doença cardiovascular estabelecida selecionados entre 2021 e 2023

Critérios de inclusão:

• Idade ≥  18 anos

• Doença cardiovascular prévia:

  • Doença arterial coronariana (IAM, revascularização ou estenose > 70% em ≥ 1 vaso epicárdico), doença cerebrovascular (AVC, estenose carotídea > 70% ou revascularização carotídea) e doença arterial periférica 

• LDL≥ 70 mg/dl ou não-HDL≥ 100mg/dl

• Triglicerídeos em jejum < 500mg/dl

• Dose máxima tolerada de estatina ou ausência do uso de estatina com efeitos colaterais documentados a ≥ 2 estatinas, incluindo 1 delas sendo usada na menor dose disponível

• Taxa de filtração glomerular > 30 ml/min/1,73m²

Critérios de exclusão:

• Fração de ejeção < 30%

• Classificação NYHA de insuficiência cardíaca III-IV

• Eventos adversos cardiovasculares maiores há menos de 6 meses 

• Expectativa de vida < 2 anos devido a comorbidades não-cardiovasculares.

• Tratamento com outro inibidor do PCSK9 ou ezetimiba < 3 meses 

• Doença hepática ativa, níveis de aminotransferases > 3 vezes ou bilirrubina total > 2 vezes o limite superior da normalidade

Intervenção:

• Estratégia inclisiran primeiro: inclisiran subcutâneo 300mg nos dias 0, 90 e 270 do estudo, associado ao tratamento usual padrão

Controle:

• Tratamento padrão usual

Outros tratamentos:

• O grupo intervenção poderia receber outras terapias hipolipemiantes (exceto anticorpos monoclonais direcionados contra o PCSK9) se necessário para alcançar os níveis desejáveis de LDL

• No grupo controle, eram prescritas outras terapias hipolipemiantes, de acordo com o julgamento do provedor de tratamento do paciente

• Era encorajado que todos os pacientes permanecessem com suas terapias hipolipemiantes habituais, incluindo dose máxima tolerada de estatina, mas a tomada final de decisão sobre o tratamento era deixada a cargo dos médicos assistentes dos pacientes.

Desfechos:

• Primário: mudança percentual no LDL desde avaliação inicial até o dia 330 do estudo e descontinuação da terapia com estatina 

  • Descontinuação definida por ausência de estatina por ≥ 30 dias antes da visita final do estudo

• Secundários: mudança percentual e absoluta no LDL desde a avaliação inicial até cada visita pós-avaliação inicial; proporção de pacientes que alcançaram os alvos pré-especificados de LDL (≥50% de redução desde a avaliação inicial, < 100mg/dl, < 70mg/dl e < 55mg/dl) no dia 330; mudança percentual e absoluta, desde a avaliação inicial até o dia 330, na apolipoproteína B,  colesterol não-HDL, VLDL, colesterol total, lipoproteína, HDL e triglicerídeos; mudanças na intensidade do tratamento com estatina e aderência a terapias hipolipemiantes; variabilidade visita-a-visita no LDL, desde o dia 90 até dia 330 do estudo

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Inclisiran (N=225) x Controle (N=225):

• Idade (anos): 66 (35 – 87) x 68 (27 – 89)

• Brancos: 82,7% x 83,1%

• Negros: 12% x 12,9%

• Hispânicos ou latinos: 13,8% x 16,9%

• Doença arterial coronariana (atual ou prévia): 91,6% x 92%

• Doença cerebrovascular (atual ou prévia): 20% x 16,4%

• Doença arterial periférica (atual ou prévia): 16% x 13,3%

• Diabetes:

  • Tipo 1: 0,9% x 2,2%

  • Tipo 2: 41,3% x 40%

• Hipertensão: 89,3% x 92,9%

• Dislipidemia: 99,6% x 99,6%

• Monoterapia com estatina: 89,8% x 88%

• Sem uso de estatinas: 9,8% x 10,2%

• História médica de intolerância a estatina: 26,2% x 25,3%

• IMC: 31,2±5,5 x 31,5±5,5

Resultados:

• No dia 330, a mudança percentual média no LDL foi de - 60% (97,5% IC; -64,7% a -55,2%) no grupo inclisiran e de -7% (97,5% IC; - 12% a -1,9%) no grupo controle, resultando em uma diferença estatisticamente significativa entre os grupos de -53% (IC97,5%; -60% a – 46%; p<0,001)

• Em pacientes sem história de intolerância à estatina, as taxas de descontinuação foram de 6% (IC97,5%; 1,9% a 10,2%) no grupo inclisiran e de 16,7% (IC97,5%; 10,2% a 23,1%) no grupo controle.

• No dia 330, a mudança média absoluta no LDL, desde a avaliação inicial foi de -58mg/dl (IC95%; -61,6 a -54,4mg/dl) no grupo inclisiran e – 10,5mg/dl (IC95%; -14,3 a -6,6mg/dl) no grupo controle, resultando em uma diferença entre grupos de -47,6mg/dl (IC95%; -52,8 a -42,3mg/dl; p<0,001)

• Uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo intervenção atingiram ≥ 50% de redução no LDL desde avaliação inicial até o dia 330, quando comparados ao grupo controle, sendo 69,8% versus 5,3%, respectivamente (p<0,001)

Conclusões:

• Uma estratégia “inclisiran primeiro” levou a maiores reduções de LDL, quando comparada ao tratamento usual, sem desencorajar uso de estatina e sem gerar preocupações relacionadas à segurança da estratégia, em pacientes com doença cardiovascular estabelecida

Pontos Fortes: 

• Avaliou o impacto de 2 estratégias de tratamento hipolipemiante distintas em pacientes de risco cardiovascular elevado, o que apresenta forte impacto em nossa prática clínica

• Todos os pacientes permaneceram com terapia usual padrão para dislipidemia, o que reduz viés de tratamento em um estudo aberto

• Boa proporção de distribuição de comorbidades entre os grupos, o que reduz o viés de seleção

Pontos Fracos:

• Baixa proporção de pacientes do sexo feminino

• Pouca heterogeneidade étnica

• Estudo aberto e mais sujeito a viés de performance / tratamento 

• Desfecho primário substituto. Não é claro se a redução de LDL realmente impacta em mudança nos desfechos clínicos e menos eventos cardiovasculares

• Avaliou pacientes apenas em cenário de prevenção secundária. Seus resultados não podem ser aplicados para redução de LDL em pacientes no cenário de prevenção primária de eventos cardiovasculares.

• Não avaliou questões relacionadas à custo-efetividade da intervenção com inclisiran. Como sabemos, o investimento necessário para que o paciente mantenha o tratamento, ainda é elevado

• Estudo patrocinado pela Novartis