Pergunta:

• A combinação de estatina e ezetimiba é mais eficaz na regressão de placas coronárias do que a monoterapia com atorvastatina, em pacientes submetidos à angioplastia coronariana percutânea (ACP)?

Background:

• Apesar da tendência atual de estratégias agressivas de redução de níveis séricos de LDL-colesterol (LDL-C), em pacientes de alto risco cardiovascular (como aqueles submetidos à ACP prévia), a maioria deles continua a ter eventos cardiovasculares (CV) e permanecem expostos a um elevado “risco residual” de futuros eventos CV agudos. Portanto, novas estratégias farmacológicas adicionais, como a associação de ezetimiba ao tratamento com estatinas, para a prevenção de risco adicional de eventos CV continuam a ser essenciais. No entanto, se a redução adicional do LDL-C alcançada ao adicionar ezetimiba à terapia com estatinas levará a uma regressão mais expressiva da placa coronária é desconhecido. Dessa forma, realizou-se o PRECISE-IVUS, com o objetivo de avaliar se a combinação de estatina e ezetimiba levaria maior regressão da placa coronária, mensurada pelo ultrassom intravascular (IVUS), quando comparada à monoterapia padrão com estatinas, em pacientes submetidos à ACP prévia.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico (17 centros no Japão)

• Monocego (cegamento do avaliador)

• De acordo com a margem de não inferioridade pré-especificada e o cálculo do tamanho da amostra, os investigadores estabeleceram uma margem de não inferioridade de 3% e calculou-se que eram necessários 100 pacientes em cada grupo, para que o estudo tivesse poder de 80%, com nível alfa de 5%.

• Randomização razão 1:1, em 2 grupos: um que receberia atorvastatina isolada e outro que receberia atorvastatina + ezetimiba.

População:

• Pacientes com doença arterial coronariana e LDL ≥ 100 mg/dl no início do estudo, incluídos entre junho/2010 e abril/2013.

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 30 e 85 anos no momento do consentimento

• Diagnóstico de síndrome coronariana aguda (SCA) ou doença coronariana estável

•  LDL-C ≥100 mg/dL no momento do consentimento

• Pacientes submetidos a angiografia coronária ou ACP sob orientação de ultrassom intravascular coronariano

Critérios de Exclusão:

• Diagnóstico de hipercolesterolemia familiar

• Tratamento prévio com ezetimiba

• Tratamento prévio com fibratos

• Insuficiência renal (creatinina sérica ≥2,0 mg/dL)

• Função hepática alterada (TGO ou TGP sérica ≥ 3 vezes o valor padrão)

• Hemodiálise ou diálise peritoneal

• Qualquer alergia à atorvastatina ou ezetimiba

• Doença subjacente grave

Intervenção:

• Atorvastatina em dose ajustada para atingir LDL < 70 mg/dl combinada com ezetimiba (10 mg/dia)

Controle:

• Atorvastatina isolada em dose ajustada para atingir LDL < 70 mg/dl.

Outros Tratamentos e Definições:

• A dosagem de atorvastatina era aumentada por titulação, dentro da faixa de dose usual, com o objetivo de tratamento de reduzir o LDL-C abaixo de 70 mg/dL com base em medidas consecutivas de LDL-C nas consultas de acompanhamento.

• Perfis lipídicos e outros biomarcadores foram medidos no início do estudo, em 9 a 12 meses.

• IVUS seriado e angiografia coronária foram realizados no início do estudo e novamente no acompanhamento de 9 a 12 meses no centro de cuidado cardiovascular participante.

Desfechos:

• Primário: mudança absoluta na porcentagem do volume do ateroma (PVA) coronário desde o início do estudo até o fim do acompanhamento (9 a 12 meses), mensurada pelo IVUS.

• Secundários: alterações no perfil lipídico (LDL, colesterol total e outros marcadores lipídicos) e mudanças no volume total de ateroma (TAV) normalizado; eventos adversos 

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo Atorvastatina+Ezetimiba (N=100)  x Grupo Atorvastatina (N=102)

• Idade (anos): 66±10 x 67±10

• Peso: 67,1± 13,2 x 65,7 ±10,8

• IMC (kg/m²): 24,8 ±3,4  x 24,9± 3,1

• Hipertensão: 75% x 66%

• Diabetes:

Insulinodependente: 4% x 4%

Não insulinodependente: 25% x 26%

• Dislipidemia: 72% x 69%

• Tabagismo: 20% x 32%

• História de ACP: 19% x 15%

• História de infarto do miocárdio: 15% x 13%

• Uso prévio de estatina: 46% x 48%

Resultados:

• A variação absoluta do percentual de volume de ateroma (PAV) diminuiu –1,4% (IC 95%: –3,4% a –0,1%) no grupo atorvastatina + ezetimiba, em comparação com –0,3% (IC 95%: –1,9% a 0,9%) no grupo atorvastatina isolada. O valor de p foi significativo para a mudança no grupo intervenção (p < 0,001) e também para a comparação entre grupos (p = 0,001).

• Uma proporção significativamente maior de pacientes no grupo atorvastatina + ezetimiba apresentou regressão da placa coronária em relação ao grupo atorvastatina isolada (78% vs. 58%; p = 0,004).

• Os níveis de LDL-C, semelhantes no início do estudo em ambos os grupos, foram significativamente menores no grupo atorvastatina + ezetimiba aos 9 a 12 meses (p < 0,001). A redução mais pronunciada no nível de LDL-C foi observada consistentemente ao longo do estudo no grupo intervenção em comparação com o grupo controle (p < 0,001).

• A proporção LDL-C para HDL-C foi menor no grupo atorvastatina + ezetimiba (1,45 ± 0,45) em comparação com o grupo atorvastatina isolada (1,77 ± 0,55; p < 0,001).

• Uma proporção maior de pacientes no grupo atorvastatina + ezetimiba atingiu níveis de LDL-C abaixo de 70 mg/dl em comparação ao grupo atorvastatina isolada (72% vs. 47%; p = 0,001).

• Ambos os grupos apresentaram perfis de segurança aceitáveis, com incidência semelhante de eventos adversos laboratoriais e cardiovasculares.

Conclusões:

• Uma estratégia de redução lipídica dupla com atorvastatina e ezetimiba foi superior à monoterapia com atorvastatina na regressão de placas coronárias em pacientes submetidos à angioplastia coronariana percutânea (ACP).

Pontos Fortes:

• Incluiu pacientes com doença coronariana estável ou SCA. Dessa forma, seus resultados podem ser aplicados em ambos os perfis de pacientes.

• Boa proporção de distribuição de comorbidades entre os grupos, o que diminui o viés de seleção.

• Utilizou um método objetivo (IVUS) para avaliar a regressão de placas.

• Comparou a combinação medicamentosa (atorvastatina + ezetimiba) diretamente com a atorvastatina (droga da classe das estatinas, que é consagrada e amplamente usada em pacientes de alto risco cardiovascular).

Pontos Fracos:

• Excluiu pacientes portadores de hipercolesterolemia familiar, condição genética grave e associada a risco elevado de eventos cardiovasculares.

• Baixa proporção de pacientes do sexo feminino.

• Não avaliou desfechos clínicos. Assim, não se pode afirmar que a redução da PVA realmente traduz redução de eventos cardiovasculares novos.

• Protocolo com difícil reprodutibilidade, visto que a grande maioria dos centros cardiovasculares no mundo não dispõem de IVUS.

• Avaliou apenas pacientes japoneses. Dessa forma, seus resultados não podem ser aplicados para outras populações.