Pergunta:

• O tratamento com Golimumabe, em combinação com metotrexato (MTX), é mais eficaz no controle da artrite reumatoide (AR) em pacientes virgens de tratamento com metotrexato (MTX) em comparação ao uso de MTX isolado? 

Background:

• A inibição do TNF-alfa se mostrou uma terapia eficaz para AR e outras doenças inflamatórias imunomediadas. O golimumabe, um anti-TNF totalmente humano, demonstrou em estudos de fase II a capacidade de neutralizar o TNF-alfa duas semanas após a primeira dose subcutânea em pacientes com AR em atividade, apesar do uso de MTX. Portanto, este estudo avalia a eficácia e segurança do golimumabe em pacientes sem uso prévio de MTX, administrado em doses de 50 mg ou 100 mg em combinação com MTX, comparado ao MTX isolado ou placebo. 

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado de fase III

• Multicêntrico – 90 centros na Europa, Oceania, Asia, América do Norte e América Latina. 

• Duplo cego

• Controlado por placebo

• Randomização 1:1:1:1 em 4 grupos de tratamento, estratificados por centro investigador e pelo nível inicial de PCR (<1,5 mg/dL ou ≥1,5 mg/dL)

• 4 grupos:

1. Placebo + MTX (grupo controle)

2. Golimumabe 100 mg + placebo

3. Golimumabe 50 mg + MTX

4. Golimumabe 100 mg + MTX

• Amostra estimada: 600 participantes para um poder >98% para detectar uma diferença na resposta ACR50 entre o grupo combinado (grupos 3 e 4) e o grupo 1 (α=0,05) na semana 24. 

População:

• Adultos com artrite reumatoide ativa que não tenham recebido mais de 3 doses semanais de MTX 

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥18 anos

• AR diagnosticada há pelo menos 3 meses, de acordo com os critérios do Colégio Americano de Reumatologia (ACR)

• AR ativa, com pelo menos 4 articulações edemaciadas e 4 articulações dolorosas no início do estudo, atendendo a pelo menos dois dos critérios: 

  • (1) PCR ≥ 1,5 mg/dL ou VHS ≥ 28 mm/h; 

  • (2) rigidez matinal de pelo menos 30 minutos; 

  • (3) erosão óssea em raio X ou ressonância antes do início do estudo ou 

  • (4) fator reumatoide ou anti-CCP positivos. 

• Sem tratamento prévio com mais de 3 doses semanais de metotrexato (MTX).

• Triagem para tuberculose realizada, com profilaxia para TB latente, se necessário.

• Uso estável de AINEs, analgésicos para AR e corticosteroides (≤10 mg/dia) por ≥2 semanas antes do início do estudo.

Critérios de Exclusão:

• Uso prévio de outros imunobiológicos ou agentes citotóxicos, como ciclofosfamida

Controle:

• Grupo 1: Placebo SC (4/4 semanas) + MTX em cápsulas (semanal)

Intervenção:

• Grupo 2: Golimumabe 100 mg SC (4/4 semanas) + Placebo em cápsulas (semanal)

• Grupo 3: Golimumabe 50 mg SC (4/4 semanas) + MTX em cápsulas (semanal)

• Grupo 4: Golimumabe 100 mg SC (4/4 semanas) + MTX em cápsulas (semanal)

Outros Tratamentos e Definições:

• Dose de MTX nos grupos 1, 3 e 4: dose inicial de 10 mg/semana, com aumento de 2,5 mg/semana a cada 2 semanas até a dose final de 20 mg/semana na semana 8. 

Desfechos:

• Primário: diferença na resposta ACR50 entre os grupos 3 e 4 combinados (“grupo combinado”) quando comparados ao grupo 1, além de uma comparação em pares (grupo 3 ou grupo 4 versus grupo 1) na semana 24 do estudo. 

• Secundários: respostas ACR20, ACR 70 e ACR90, e DAS-28; estado funcional dos pacientes pelo HAQ. 

• De segurança: eventos adversos (incluindo reações no local de aplicação) e análises laboratoriais rotineiras (anticorpos antinucleares e, em pacientes FAN positivos, a presença de anti-dsDNA), bem como anticorpos anti-golimumabe. 

Características dos Pacientes:

• Total de pacientes (N): 637 (sendo 160 no grupo 1, 159 no grupo 2, 159 no grupo 3 e 159 no grupo 4)

• Sexo: mais de 80% dos pacientes são do sexo feminino

• Raça: a maioria dos pacientes é branca

• Duração da AR: a duração média da artrite reumatoide nos pacientes é de aproximadamente 1 a 1,8 anos

• DAS28-PCR inicial médio: 5,1, indicando atividade moderada da doença

• Uso prévio de DMARDs: mais de 50% dos pacientes tiveram uso prévio de DMARDs, com sulfassalazina (29,8%), hidroxicloroquina (22,3%), leflunomida (8%) e outros DMARDs (18%)

• Uso prévio de glicocorticoides sistêmicos: mais de 65% dos pacientes utilizaram glicocorticoides sistêmicos

• Uso prévio de AINEs: mais de 95% dos pacientes utilizaram anti-inflamatórios não esteroides (AINEs)

Resultados:

• Na semana 24, a adição de golimumabe ao MTX não resultou em uma melhoria significativa na resposta ACR50. A análise ITT (Intenção de Tratar) padrão com todos os pacientes randomizados não mostrou uma diferença estatisticamente significativa entre o grupo combinado e o grupo placebo (P = 0,053).  

• No entanto, uma análise ITT modificada pós-hoc, que excluiu 3 pacientes randomizados, mas não tratados, mostrou uma diferença estatisticamente significativa entre os grupos: grupo combinado (38,5%) versus grupo placebo (29,4%) – P=0,049. Nesta análise modificada, o grupo 3 (golimumabe + MTX) foi superior ao grupo 1 (40,5% x 29,5%, P=0,038), enquanto o grupo 4 não foi (36,5% - P=0,177). 

• Um maior número significativo de pacientes nos grupos 3 e 4 (61,6% em cada) atingiu a resposta ACR20 quando comparado ao grupo 1 (49,4% - P=0,028). 

• Um maior número de pacientes no grupo 3 (9,4%), mas não no grupo 4 (7,5%), atingiu a resposta ACR90 quando comparado ao grupo 1 (3,1% - P=0,021 e 0,08, respectivamente). 

• A resposta ACR20 na semana 4 foi atingida por mais pacientes nos grupos 3 (34,8% - P=0,01) e 4 (41,1% - P<0,001) em comparação ao grupo 1 (21,9%). 

• Mais pacientes nos grupos 3, 4 e combinado tiveram uma resposta boa ou moderada no DAS28-PCR. 

• Mais pacientes no grupo 4 tiveram infecções graves (4,4%), quando comparados ao grupo 1 (1,9%), 2 (1,3%), e 3 (1,3%). 

Conclusões:

• O Golimumabe, administrado por via subcutânea na dose de 50 ou 100 mg em associação com MTX, é mais eficaz do que o MTX isolado no controle da atividade da artrite reumatoide em pacientes virgens de MTX 

Pontos Fortes:

• Ensaio clínico multicêntrico, randomizado e controlado, com um número considerável de participantes

• Avaliação apropriada de efeitos adversos que demonstrou um perfil de segurança favorável para golimumabe, além de sugerir que a dose de 50 mg mensais de golimumabe é igualmente eficaz à dose de 100 mg mensais, porém com menor risco infeccioso associado 

Pontos Fracos:

• A análise inicial de intenção de tratar (ITT) do estudo não encontrou uma diferença estatisticamente significativa entre os grupos de tratamento. No entanto, os autores realizaram uma "análise de intenção de tratar modificada", que excluiu apenas 3 participantes e resultou em uma diferença significativa, embora o valor de p estivesse muito próximo do limite de significância (p = 0,049). Isso levanta preocupações sobre a robustez dos resultados, já que a exclusão de um pequeno número de pacientes foi suficiente para alterar o resultado do estudo. 

• O grupo 2 (golimumabe + placebo) foi pouco explorado, e todas as análises foram realizadas entre os grupos de golimumabe e MTX combinados e MTX + placebo. Dessa forma, a pergunta original do estudo, que se referia à eficácia do golimumabe em pacientes que não usaram MTX, não foi adequadamente respondida, já que o estudo comparou, na prática, a eficácia da associação (MTX em monoterapia com MTX e golimumabe em associação).