Pergunta:

• A finerenona reduz a taxa de piora de insuficiência cardíaca e morte por causas cardiovasculares em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção levemente reduzida ou preservada?

Background:

• A insuficiência cardíaca (IC) com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) levemente reduzida ou preservada, definida como FEVE superior a 40%, representa cerca de 50% dos casos de IC. Os antagonistas do receptor de mineralocorticoide (ARM) esteroidais, como a espironolactona, demonstraram eficácia na redução da morbidade e mortalidade em pacientes com insuficiência cardíaca (IC) e fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) reduzida. No entanto, no estudo TOPCAT, a espironolactona não mostrou benefícios claros para pacientes com IC e FEVE preservada, embora análises post-hoc tenham sugerido que uma parte dos participantes possivelmente não tinha IC. Nesse contexto, a finerenona, um antagonista dos receptores mineralocorticoides não esteroidal com propriedades físico-químicas diferentes dos ARMs esteroidais, como a espironolactona, surge como uma alternativa. Contudo, a relação entre sua eficácia e segurança em pacientes com FEVE superior a 40% ainda precisava ser mais bem estabelecida.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico e internacional

• Duplo-cego 

• Foi estimado que um total de 2.375 eventos de desfechos primários forneceriam ao estudo 90% de capacidade de detectar uma taxa de eventos 19% menor no grupo finerenona do que no grupo placebo

• A análise primária foi realizada de acordo com o princípio de intenção de tratar.

• Estudo financiado pela Bayer

População:

• Pacientes com IC e FEVE maior ou igual a 40%, incluídos entre 2020 e 2023

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥40 anos 

• Insuficiência cardíaca sintomática (classe II-IV da NYHA)

• FEVE ≥40% 

• Evidência de doença cardíaca estrutural e elevação dos níveis de peptídeos natriuréticos

• Todos os pacientes necessitavam de níveis elevados de peptídeo natriurético: 

  • NT-proBNP ≥300 pg/ml (ou BNP ≥100 pg/ml) para pacientes em ritmo sinusal, com níveis triplicados para aqueles em fibrilação atrial no momento da triagem

Critérios de Exclusão:

• TFGe <25 mL/min/1,73 m2

• K >5,0 mmol/L

• Infarto do miocárdio, cirurgia de revascularização do miocárdio ou acidente vascular cerebral ≤90 dias antes

• Intervenção coronária percutânea ≤30 dias antes

• Comorbidades que podem contribuir para a dispneia, como insuficiência respiratória hipóxica crônica decorrente de doença pulmonar, hemoglobina <10 g/dL, índice de massa corporal ≥50 kg/m2).

Intervenção:

• Finerenona VO 1x ao dia 

• Numa dose máxima de 20 mg ou 40 mg uma vez por dia, dependendo da taxa de filtração glomerular estimada).

• Iniciada com 20 mg por dia (10 mg se a TFGe <60 mL / min / 1,73 m2) e titulada após 4 semanas com base nos níveis de potássio e se a TFGe não diminuísse mais do que 30%

Controle:

• Placebo VO 1x ao dia

Outros Tratamentos:

• Ambos os grupos receberam terapia usual padrão para insuficiência cardíaca 

Desfechos:

• Primário: desfecho composto de total agravamento de insuficiência cardíaca 

  • Definido como a primeira ou hospitalização não planejada ou visita urgente por insuficiência cardíaca e morte por causas cardiovasculares.

• Secundários: total de agravamento dos eventos de insuficiência cardíaca; mudança na linha de base na pontuação total de sintomas no Kansas City; as pontuações variam de 0 a 100, com pontuações mais altas indicando menos sintomas e limitações físicas nos meses 6, 9 e 12; melhora na classe funcional da New York Heart Association (NYHA) no 12º mês; e composto renal (um composto de uma diminuição sustentada na a TFGe de ≥50%, um declínio sustentado na TFGe para <15 ml por minuto por 1,73 m² da área de superfície corporal, ou o início da diálise a longo prazo ou transplante renal), avaliado em uma análise de tempo até o evento; morte por doenças cardiovasculares também foram avaliadas. 

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Finerenona (N=3003) x Placebo (N=2998)

• Idade (anos): 71,9 x 72

• Sexo feminino (%): 45,1 x 45,9

• Internação prévia por IC (%): 59,8 x 60,8

• PAS (mmHg): 129,5 x 129,3

• IMC (kg/m²): 29,9 x 30

• Creatinina (mg/dl): 1,1 x 1,1

• ClCr (ml/min/1,73m²): 61,9 x 62,3

• Albumina/creatinina urinária (mg/g): 18 x 19

• Potássio (mmol/L): 4,4 x 4,4

• FEVE (%):

  • 52,6 x 52,5

  • Menor ou igual a 50%: 36,5 x 36

  • Entre 50-60%: 44,3 x 44,9

  • Maior ou igual a 60%: 19,2 x 19,1

• Níveis de NT pró BNP (pg/ml): 1053 x 1028

• NYHA (%):

  • II: 69,3 x 68,9

  • III: 30,1 x 30,4

  • IV: 0,6 x 0,8

• Hipertensão Arterial Sistêmica (%): 87,9 x 89,6

• DM tipo 2 (%): 40,5 x 40,8 

• FA (%): 38,8 x 37,6

• AVC (%): 11,8 x 11,8

• IAM (%): 26,1 x 25,3

• Histórico de FEVE <40% (%): 4,9 x 4,9

• Medicações em uso (%):

  • Beta bloqueador: 11,8 x 11,8

  • IECA: 26,1 x 25,3

  • BRA: 4,9 x 4,9

  • INRA: 8,5 x 8,6

  • BCC: 31,9 x 33,7

  • iSGLT2: 13,1x 14,1

  • Diurético de alça: 87,2 x 87,4

  • Diurético tiazídico:14,3 x 13,4

  • Reposição de potássio: 11,6 x 12,2 

  • Agonista de GLP1: 2,6 x 2,9

Resultados:

• Em um acompanhamento médio de 32 meses, a finerenona reduziu significativamente a taxa de eventos de IC e morte cardiovascular em comparação com o placebo (RR 0,84; IC 95%, 0,74-0,95; P=0,007). 

• Desfecho secundário (finerenona vs placebo):

  • Agravamento de eventos de IC: 842 vs. 1024 eventos (RR 0,82, IC 95% 0,71-0,94, p = 0,007) 

  • Morte cardiovascular: 8,1% vs. 8,7% (razão de risco [HR] 0,93, IC 95% 0,78-1,11)

  • Mortalidade por todas as causas: 16,4% vs. 17,4% (HR 0,93, IC 95% 0,83-1,06)

  • Melhora na classe funcional da NYHA no mês 12 foi observada em 557 pacientes (18,6%) no grupo da finerenona e 553 pacientes (18,4%) no grupo placebo (1,01; IC 95%, 0,88 a 1,15).

  • Alteração da pontuação basal do Questionário de Cardiomiopatia de Kansas City (KCCQ) em 12 meses: +8,0 vs. +6,4, diferença 1,6 (IC 95% 0,8-2,3, p < 0,001)

  • Diminuição sustentada da TFGe ≥50% ou para <15 mL/min/1.73 m2, nova necessidade de diálise ou transplante renal: 2,5% vs. 1,8% (HR 1,33, IC 95% 0,94-1,89)

• Desfecho de segurança (finerenona vs. placebo): 

  • Potássio sérico >5,5 mmol/L: 14,3% vs. 6,9%

  • Hipercalemia resultando em hospitalização: 0,5% vs. 0,2%

  • Potássio sérico <3,5 mmol/L: 4,4% vs. 9,7%

  • Pressão arterial sistólica <100 mmHg: 18,5% vs. 12,4%

Conclusões: 

• Em pacientes com insuficiência cardíaca e fração de ejeção levemente reduzida ou preservada, a finerenona resultou em uma taxa significativamente menor de um composto de piora de insuficiência cardíaca e morte por causas cardiovasculares em comparação com o placebo

Pontos Fortes:

• Diferentemente do TOPCAT, o estudo adotou diversos critérios de inclusão para assegurar que a população participante fosse composta por pacientes com insuficiência cardíaca, tanto do ponto de vista sintomático quanto fisiológico. Entre esses critérios estavam o uso de diurético por pelo menos 30 dias e níveis elevados (≥ 300 pg/mL) do fragmento N-terminal do peptídeo natriurético tipo B (NT-proBNP)

• Metodologia adequada: randomizado, cego, príncipio de intenção de tratar 

• Apenas 0,3% de perda de seguimento

Pontos Fracos:

• Altas taxas de descontinuação. Entre os pacientes que receberam pelo menos uma dose, 611 (20,4%) no grupo da finerenona e 616 (20,6%) no grupo placebo descontinuaram a finerenona ou placebo

• 14% estavam em uso de iSGLT2.  A taxa de pacientes que passaram a usar iSGLT2 durante o estudo não foi elencada, o que é um ponto importante a se considerar, tendo em vista as evidências recentes Classe I desta classe de medicação