Pergunta:

• O fezolinetant é eficaz na redução da frequência e da intensidade dos sintomas vasomotores moderados a severos associados à menopausa?​​

Background:

• O controle da termorregulação do hipotálamo depende dos neurônios KND (kisspeptina, neurocinina B, dinorfina). Na menopausa, com a redução do estrógeno, que é um potente inibidor da via, ocorre estimulação dos neurônios KND, com maior ativação do receptor de neurocinina 3 com desregulação do centro de termorregulação. O fezolinetant é uma medicação nova, não hormonal, que age como antagonista seletivo deste receptor de neurocinina 3 a nível central. Porém, ainda não havia estudos de eficácia e segurança desta droga em pacientes pós-menopausa sintomáticas. Neste contexto, o estudo SKYLIGHT 1 avaliou a segurança e eficácia do fezolinetant nos sintomas vasomotores de pacientes na pós-menopausa.

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico fase 3

• Randomizado 1:1:1 (placebo x fezolinetant 30 mg x  fezolinetant 45 mg)

• Multicêntrico (97 centros em 7 países)

• Duplo cego

• Randomização estratificada com base em tabagismo ou não

• O estudo foi desenhado para incluir pelo menos 450 mulheres (150 em cada braço), considerando um dropout de 20%, com alfa bicaudado de 0.25 e poder de 79% para detectar diferença de, pelo menos, 2 ou mais episódios de fogacho em relação ao placebo

População:

• Mulheres na pós-menopausa sintomáticas incluídas entre 2019 e 2021

Critérios de inclusão:

• Mulheres de 40 a 65 anos com menopausa (amenorreia ≥ 12 meses, amenorreia ≥ 6 meses com FSH > 40 IU/L, ou ooforectomia bilateral ≥ 6 semanas)

• Sintomáticas (mínimo de 7-8 episódios de fogachos moderados a severos por dia ou 50-60 por semana, nos 10 dias antes da randomização)

Critérios de exclusão:

• Uso atual de inibidores do citocromo P450 1A2, terapia de reposição hormonal, contraceptivos hormonais ou qualquer tratamento para sintomas vasomotores

• Histórico ou presença de tumor maligno (exceto carcinoma de células basais)

• Hipertensão não controlada

• Sangramento uterino anormal não investigado

• Doença hepática ativa, icterícia ou níveis elevados de aminotransferases, bilirrubina ou fosfatase alcalina

• Creatinina > 1,5 vezes o limite superior da normalidade ou taxa de filtração glomerular estimada ≤ 59 mL/min/1,73 m²

Intervenção:

• Fezolinetant oral 30mg ao dia 

• Fezolinetant oral 45 mg ao dia 

Controle:

• Placebo oral

Outros tratamentos e definições:

• As pacientes anotavam a frequência de sintomas vasomotores por meio de um diário eletrônico e classificavam em leve (sensação de calor, mas sem sudorese), moderado (fogacho com sudorese, mas mantendo as atividades diárias), e severo (fogacho com sudorese sendo necessário parar seus afazeres)

Desfechos:

• Primário: mudança na frequência e intensidade de sintomas vasomotores desde o início até as semanas 4 e 12​​

• Secundários: melhora de escore de sono (questionário PROMIS SD SF 8b), mudança na frequência e severidade dos sintomas vasomotores moderados a severos, desde o início até cada semana até a semana 12, percentual de reduções de pelo menos 50% e pelo menos 75% na frequência de sintomas vasomotores moderados a severos, desde o início até cada semana até a semana 12, incidência de eventos adversos 

Características dos pacientes:

• 522 pacientes incluídas

• Placebo (N=175) x Fezolinetant 30mg (N=174) x Fezolinetant 45mg (N=173)

  • Brancos: 81% x 86% x 82%

  • Idade em anos: 54,7±4,8 x 54,2±4,9 x 54,2±5,1

  • IMC: 28,19±4,28 x 28,14±4,83 x 28,28±4,35

  • Tabagismo atual: 13% x 13% x 13%

  • Ooforectomia prévia: 22% x 21% x 21%

  • Tratamento hormonal prévio para fogacho: 19% x 18% x 18%

Resultados:

• Houve redução significativa da frequência de fogachos moderados a severos por dia, nos grupos fezolinetant, em comparação ao placebo. 

• Redução da frequência de sintomas vasomotores com fezolinetant 30 mg:

• Redução de 10,7 eventos/24 h para 5,4 eventos/24 h na semana 4 (-48%)​​

• Redução para 4,5 eventos/24 h na semana 12 (-56%)​​

• Diferença em relação ao placebo: -1,87±0,42 eventos/24 h na semana 4 (p<0,001), -2,39±0,44 eventos/24 h na semana 12 (p<0,001)​​

• Redução da frequência de sintomas vasomotores com fezolinetant 45 mg:

  • Redução de 10,4 eventos/24 h para 5,2 eventos/24 h na semana 4 (-51%)​​

  • Redução para 4,1 eventos/24 h na semana 12 (-61%)​​

  • Diferença em relação ao placebo: -2,07±0,42 eventos/24 h na semana 4 (p<0,001), -2,55±0,43 eventos/24 h na semana 12 (p<0,001)​​

• Placebo:

  • Redução de 10,5 eventos/24 h para 7,3 eventos/24 h na semana 4 (-30%)​​

  • Redução para 6,9 eventos/24 h na semana 12 (-35%)​​

• Houve redução significativa na intensidade dos sintomas vasomotores moderados a severos, nos grupos fezolinetant, em comparação ao placebo. 

• Redução da intensidade dos sintomas vasomotores fezolinetant 30 mg:

• Semana 4: diferença de -0,15 (p=0,012)​​

• Semana 12: diferença de -0,24 (p=0,002)​​

• Redução da intensidade dos sintomas vasomotores fezolinetant 45 mg:

  • Semana 4: diferença de -0,19 (p=0,002)​​

  • Semana 12: diferença de -0,20 (p=0,007)​

• Esta eficácia foi mantida na observação de extensão do trial até 52 semanas

• Não houve diferença de desfecho secundário relacionado ao sono, de maneira geral, entre os grupos; a qualidade de vida nos grupos fezolinetant (30 ou 45 mg) melhorou significativamente em relação ao placebo

• Os efeitos colaterais foram raros e leves, sendo os principais: cefaleia, hiperglicemia e aumento discreto de transaminases

Conclusões:

• O fezolinetant, tanto nas doses de 30 mg quanto de 45 mg, mostrou-se eficaz na redução da frequência e da intensidade dos sintomas vasomotores moderados a severos associados à menopausa.

Pontos Fortes:

• Estudo multicêntrico, com maior validade externa

• Grande número de pacientes com avaliação de desfecho relevante para prática clínica

• Tamanho da amostra alcançado conforme o cálculo planejado, com taxa de desistência manejável ao longo do estudo

Pontos Fracos:

• Follow-up curto para avaliar efeitos colaterais e tolerabilidade.

• Embora fogacho seja um desfecho centrado no paciente, sua avaliação é subjetiva e a fisiopatologia multifatorial. Isso se reflete, por exemplo, na melhora da frequência em torno de 30% no grupo placebo.

• A frequência e a severidade dos sintomas vasomotores também diminuíram no grupo placebo, indicando um efeito placebo forte, que é amplamente relatado em estudos sobre tratamentos para sintomas vasomotores​​.