Pergunta:

• O Evinacumab é eficaz e seguro a longo prazo na redução dos níveis de LDL, em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica (HOF)?

Background:

A hipercolesterolemia familiar homozigótica (HOF) é uma desordem genética rara caracterizada por níveis de LDL colesterol gravemente elevados e doença cardiovascular aterosclerótica precoce. Um pilar fundamental para o tratamento desta doença seria o uso de terapia hipolipemiante. Apesar das recomendações atuais, raramente os alvos de LDL recomendados para este perfil de pacientes é alcançado, fazendo com que os portadores de HOF permaneçam sob risco elevado de mortalidade cardiovascular. 

Assim, realizou-se este estudo fase 3 para avaliação da eficácia e segurança do uso de longo prazo do evinacumab, um inibidor tipo 3 da angiopoietina, em pacientes adultos e adolescentes, portadores de HOF.

Desenho do Estudo:

• Estudo não-randomizado

• Braço único (sem controle) com duas populações

  • Evinacumab-virgem: pacientes que não haviam recebido evinacumab anteriormente ou que não haviam entrado no estudo dentro de 7 dias após a conclusão de um estudo anterior com evinacumab

  • Evinacumab-prévio: pacientes que haviam recebido evinacumab no estudo pivotal de fase 3

• Multicêntrico – 38 centros, em 12 países

• Aberto

• Por ser um estudo aberto e de braço-único, não foi realizado cálculo de número amostral ideal. O objetivo era selecionar 120 pacientes, sendo que 14 deles deveriam ser adolescentes, com o objetivo de avaliar os efeitos do evinacumab em adolescentes com HOF

• O estudo incluiu um período de run-in (≤ 10 semanas), um de triagem (2 semanas), um período aberto de tratamento (≤ 192 semanas) e um período de follow-up de 24 semanas, após a última dose da droga do estudo

  • Run-in foi para pacientes com diagnóstico não confirmado de HOF ou terapias hipolipemiantes não estáveis por ≥ 8 semanas, antes do início do estudo 

  • A duração do estudo variou de meses até aproximadamente 4 anos 

População:

• Pacientes adolescentes e adultos com hipercolesterolemia familiar homozigótica, virgens ou não de tratamento com evinacumab

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥  12 anos

• Diagnóstico funcional de HOF, definido por pelo menos 1 dos seguintes critérios:

  • Mutação funcional documentada ou mutações em ambos os alelos LDLR;

  • Presença de mutações homozigóticas ou heterozigóticas compostas nos genes APOB ou PCSK9;

  • Colesterol total não tratado > 500mg/dl e triglicerídeos < 300mg/dl e ambos os pais com colesterol total documentado > 250mg/dl ou

  • Presença de xantoma tendinoso ou cutâneo antes dos 10 anos de idade

Critérios de Exclusão:

• História de eventos cardíacos e vasculares graves ou intervenções significativas nos últimos 3 meses antes da visita inicial

• Qualquer doença endócrina conhecida clinicamente significativa e não controlada, que possa influenciar os lipídios séricos ou lipoproteínas

• Diagnóstico novo de diabetes mellitus (≤ 3 meses antes da visita inicial) ou diabetes mal controlada (hemoglobina glicada > 9%)

• Uso de corticoides sistêmicos (exceto se usado como terapia de reposição para doença adrenal/pituitária, com regime estável por ≥ 6 semanas antes da visita inicial)

• Pressão arterial sistólica > 160mmHg ou diastólica > 100mmHg, na visita inicial.

• Insuficiência cardíaca NYHA IV < 12 meses antes da seleção para o estudo

• LDL colesterol < 70mg/dl na visita inicial

Intervenção:

• Evinacumab 15 mg/kg por via intravenosa, administrado a cada 4 semanas em pacientes virgens (grupo 1) ou que haviam recebido previamente (grupo 2)

Outros Tratamentos e Definições:

• No início do estudo (dia 1) e a cada 4 semanas, pacientes recebiam evinacumab e eram orientados a manter seu regime estável de terapia hipolipemiante, durante o tempo do estudo

Desfechos:

• Primário: incidência e gravidade dos eventos adversos emergentes do tratamento

• Secundário: desfechos de eficácia (mudança percentual e absoluta, desde avaliação inicial e ao longo do tempo, no LDL-colesterol, apolipoproteína B (APOB), não-HDL colesterol, colesterol total e triglicerídeos em jejum).

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Grupo virgem de evinacumab (N=46)  x Grupo evinacumab prévio (N=70):

• Idade (anos): 35,2 (16,5) x 41,2 (15,2)

• Brancos: 67,4% x 70%

• Negros: 4,3% x 2,9%

• Asiáticos: 6,5% x 12,9%

• IMC (kg/m²): 24,5 (5,2) x 26,4 (6,1)

• Diagnóstico de HOF:

- Por genótipo: 71,7% x 74,3%

- Diagnóstico clínico: 28,3% x 25,7%

• Terapias hipolipemiantes basais:

- Estatinas: 95,7% x 90%

- Estatinas de alta intensidade: 80,4% x 78,6%

- Ezetimiba: 78,3% x 81,4%

- Inibidor do PCSK9: 47,8% x 71,4%

- Lomitapida: 17,4% x 20%

- Aférese de lipoproteínas: 47,8% x 32,9%

• LDL-colesterol (médio – mg/dl): 280 (128) x 264 (188)

• Colesterol total (médio - mg/dl): 344 (120) x 332 (188)

• Vale ressaltar que o número de pacientes variou em momentos posteriores do estudo, devido à pandemia do COVID-19

Resultados:

• Incidência e gravidade dos eventos adversos emergentes do tratamento foram reportadas em 80,2% dos pacientes. Para a maioria, os eventos foram leves (23,3%) ou moderados (41,4%).

• A incidência de eventos adversos e de eventos adversos graves foi maior no grupo evinacumab prévio, comparado ao grupo virgem de evinacumab (85,7% versus 71,7% e 31,4% versus 10,9%, respectivamente).

• Os eventos adversos mais comuns foram nasofaringite (19,8%), doença pelo COVID-19 (16,4%), cefaleia (16,4%) e infecção influenza-like (13,8%).

• Eventos adversos graves ocorreram em 23,3% dos pacientes, no entanto, nenhum dos eventos foi considerado relacionado ao tratamento com evinacumab.

• Redução percentual média nos níveis de LDL-colesterol foi de 43,6%, desde a avaliação inicial até a semana 24, com uma diferença absoluta de 132 (124) mg/dl. As reduções médias nos níveis de LDL-colesterol se mantiveram na semana 48.

• Na semana 24, a redução média percentual nos níveis de LDL-colesterol foi de 47,8% no grupo virgem de evinacumab e 41,3% no grupo evinacumab prévio.

• O tratamento com evinacumab reduziu substancialmente os níveis de APOB, não-HDL colesterol e triglicerídeos de jejum, em ambos os grupos de tratamento, após 24 semanas.

Conclusões:

• O tratamento com evinacumab, por até 4 anos, reduziu os níveis de LDL-colesterol e outros lipídios e lipoproteínas, em pacientes com hipercolesterolemia familiar homozigótica, mantendo adequado perfil de segurança.

Pontos Fortes:

• Avaliou uma droga de excelente comodidade posológica para o tratamento da HOF, uma doença associada a elevado risco cardiovascular, tornando o estudo bastante relevante para a prática clínica.

• Pacientes foram orientados a manter seu regime estável de terapia hipolipemiante durante todo o estudo, reduzindo, assim, o viés de tratamento.

• Boa proporção de pacientes do sexo masculino e feminino, possibilitando uma amostra mais equilibrada.

• Longo tempo de seguimento, permitindo a avaliação a longo prazo da eficácia e segurança do tratamento.

Pontos Fracos:

• Ausência de um grupo controle, limitando a capacidade de comparação direta e avaliação da eficácia relativa.

• Estudo aberto, o que pode introduzir viés de desempenho e observação.

• Baixa heterogeneidade étnica, limitando a generalização dos resultados para populações mais diversas.

• Não avaliou o impacto da terapia com evinacumab sobre desfechos cardiovasculares negativos, como infarto do miocárdio e acidente vascular encefálico isquêmico.

• O número de pacientes variou em momentos posteriores do estudo, devido à pandemia de COVID-19, o que pode ter impactado a confiabilidade dos resultados.