Pergunta:

• A terapia com aminoácidos intravenosos poderia levar à menor ocorrência de injúria renal aguda em pós-operatório de cirurgia cardíaca?

Background:

• A injúria renal aguda (IRA) é uma complicação grave e comum da cirurgia cardíaca, para a qual a perfusão renal reduzida é um fator contribuinte chave. Esse evento é ainda mais frequente nos casos de circulação extracorpórea, nos quais o processo inflamatório é ainda mais exacerbado. Estudos fisiológicos sugerem que a infusão de aminoácidos intravenosos melhora a perfusão e recruta a reserva funcional renal, podendo ter um efeito protetor durante a circulação extracorpórea. No entanto, a eficácia desta terapia em reduzir a ocorrência de IRA após cirurgia cardíaca ainda é incerta. Assim, foi realizado o PROTECTION objetivando testar a hipótese de que a terapia com aminoácidos intravenosos poderia levar à menor ocorrência de IRA em pós-operatório de cirurgia cardíaca com by-pass cardiopulmonar, quando comparada ao placebo

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico (22 centros em 3 países)

• Duplo cego 

• Estimou-se que uma amostra de 1750 pacientes em cada grupo (3500, no total) forneceria ao estudo um poder de 90% de detectar um risco 20% menor de IRA, no grupo que receberia infusão de aminoácidos, quando comparado ao grupo placebo, em um nível alfa bilateral de 0,05

• Randomização eletrônica com o uso de sequências de blocos permutados geradas por computador, com estratificação de acordo com o local de estudo

População:

• Pacientes com cirurgia cardíaca programada incluídos entre 2019 e 2024

Critérios de inclusão:

• Idade ≥  18 anos

• Programação de cirurgia cardíaca eletiva, necessitando de by-pass cardiopulmonar

• Expectativa de permanência em Unidade de Terapia Intensiva (UTI) por, pelo menos, uma noite após cirurgia

• Assinatura de termo de consentimento informado

Critérios de exclusão:

• Paciente que recebe ou em programação de receber terapia de substituição renal intermitente ou contínua.

• Doença renal crônica (taxa de filtração glomerular < 30ml/min/1,73m²)

• Transplantados renais

• Pacientes que não se espera que sobrevivam à UTI ou à alta hospitalar

• Doença hepática grave (escore Child-Pugh > 7 pontos)

• Hipersensibilidade ou alergia conhecida a 1 ou mais dos aminoácidos incluídos

• Alteração congênita do metabolismo dos aminoácidos

• Gravidez ou pacientes em amamentação

Intervenção:

• Infusão de aminoácidos (Isopuramin 10%)

• infusão contínua da mistura balanceada de aminoácidos em dose de 2g/kg de peso corporal ideal por dia (até dose máxima de 100g/dia), desde a admissão em centro cirúrgico até 72h após o começo da infusão, alta da UTI, início de terapia de substituição renal ou morte (o que ocorresse primeiro).

Controle:

• Placebo (Solução de Ringer)

• Pacientes no grupo controle recebiam infusão de solução de ringer em mesma taxa e de acordo com o mesmo protocolo

Outros tratamentos e definições:

• Se nutrição enteral ou parenteral fosse iniciada dentro das primeiras 72h, a dose de infusão no grupo intervenção era ajustada para atingir uma infusão total de aminoácidos de 2g/kg de peso corporal ideal por dia, depois da contabilização dos aminoácidos nutricionais

• Com exceção das medidas de creatinina sérica, todos os aspectos do manejo perioperatório eram deixados à critério da equipe assistente dos pacientes

• Havia medição dos níveis séricos de creatinina por até 7 dias, enquanto os pacientes estivessem no hospital; follow-up telefônico era realizado em 30, 90 e 180 dias após a randomização

Desfechos:

• Primário: Injúria renal aguda dentro da primeira semana após cirurgia 

  • Definida, de acordo com os critérios de creatinina KDIGO, para IRA estágio 1 ou maior

• Secundários: gravidade da IRA, de acordo com os critérios de creatinina KDIGO; uso e duração de terapia de substituição renal durante a permanência hospitalar; permanência hospitalar e em UTI; duração de ventilação mecânica e morte por qualquer causa documentada no momento da alta da UTI, alta hospitalar, ou 30, 90 ou 180 dias após randomização.

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Infusão de aminoácidos (N=1759)  x Controle (N=1752):

• Idade (anos): 66 (57 – 73) x 67 (58 – 73)

• IMC: 26 (23 – 29) x 26 (23 – 28)

• Creatinina sérica (média): 0,96 (0,81 – 1,1) x 0,94 (0,81 – 1,1)

• Hemoglobina pré-operatória (média): 13,9 (12,8 – 15) x 13,8 (12,6 – 14,9)

• Fração de ejeção (média): 59 (54 – 63) x 60 (54 – 63)

• Tabagismo: 15,3% x 15,9%

• Brancos: 98,4% x 98,1%

• Asiáticos: 0,9% x 1%

• Outras etnias: 0,7% x 0,9%

• Hipertensão arterial em tratamento: 62% x 61,8%

• Infarto do miocárdio prévio: 15,2% x 14,6%

• Fibrilação atrial: 17,1% x 16,4%

• Acidente vascular encefálico ou ataque isquêmico transitório prévio: 4,4% x 5%

• Diabetes em tratamento medicamentoso: 17,6% x 19,1%

• Doença vascular periférica: 17,5% x 19,4%

• Cirurgia cardíaca prévia: 8,4% x 7,9%

• Tipo de cirurgia:

  • Revascularização miocárdica: 34,8% x 36,5%

  • Válvula mitral: 38% x 36,2%

  • Válvula aórtica: 37,4% x 37%

  • Outras: 7,8% x 7,9%

Resultados:

• O grupo intervenção teve menos injúria renal aguda que o grupo controle.

• No momento da alta hospitalar, injúria renal aguda ocorreu em 474 pacientes no grupo intervenção (26,9%) e em 555 pacientes no grupo controle (31,7%) (risco relativo 0,85; 95% IC 0,77 a 0,94; p=0,002)

 

 

• Não houve diferença no uso de terapia de substituição renal entre os grupos. O uso de terapia de substituição renal foi de 1,4% no grupo intervenção e 1,9% no grupo controle (risco relativo 0,73; 95% IC 0,43 – 1,22)

• Estágio 3 de KDIGO ocorreu em 29 pacientes no grupo intervenção e em 52 no grupo placebo

• Não houve diferenças substanciais entre os 2 grupos em relação ao tempo de internação na uti e hospitalar 

• Não houve diferença significativa de mortalidade entre os grupos

Conclusões:

• Em pacientes adultos submetidos à cirurgia cardíaca eletiva com by-pass cardiopulmonar, a infusão de aminoácidos reduziu a ocorrência de injúria renal aguda

Pontos Fortes: 

• Elevado número amostral

• Avaliou pacientes submetidos a diferentes tipos de cirurgia cardíaca (cirurgia de revascularização miocárdica, cirurgia valvar). Dessa forma, seus resultados podem ser aplicados em diferentes cenários de cirurgia cardíaca

• Boa proporção de distribuição de comorbidades entre os grupos, o que reduz viés de seleção

• Duplo cego, o que reduz viés de performance e observação 

Pontos Fracos:

• Baixa heterogeneidade étnica

• Baixa proporção de pacientes do sexo feminino

• O diagnóstico de IRA pós-operatória foi realizado exclusivamente com o uso de creatinina sérica, não levando em consideração débito urinário ou outros marcadores séricos de injúria renal aguda

• Avaliou pacientes que estavam apenas no cenário de cirurgia cardíaca eletiva. Seus resultados não podem ser aplicados para pacientes submetidos a cirurgias cardíacas de urgência

• Excluiu pacientes de risco cirúrgico mais elevado (como transplantados renais ou portadores de doença hepática grave). Assim, seus resultados não podem ser aplicados neste perfil de pacientes