Pergunta:

• Eneboparatide é efetivo no tratamento do hipoparatireoidismo?

Background:

• O hipoparatireoidismo é uma doença caracterizada por níveis baixos de PTH, hipocalcemia, hiperfosfatemia, baixos níveis de 1,25 OH vitamina D e redução do remodelamento ósseo. É uma das poucas doenças endocrinológicas cujo tratamento padrão atual não é a reposição do hormônio em falta per se, mas sim com cálcio e calcitriol orais. O tratamento usual frequentemente cursa com hipercalciúria e requer o uso de vários comprimidos ao dia, dificultando a adesão dos pacientes. Diferente de moléculas anteriores que tentaram usar PTH recombinante humano, o eneboparatide é uma droga com mecanismo de ação novo. Trata-se de um peptídeo com 36 aminoácidos desenvolvido para ser agonista com alta afinidade ao receptor PTH1. Assim, o presente estudo avaliou a eficácia e a segurança do eneboparatide em pacientes com hipoparatireoidismo.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico de fase 2

• Foram 2 coortes com doses diferentes da medicação em pacientes com hipoparatireoidismo

• Multicêntrico (9 centros em 3 países)

• Aberto

• Não pormenorizados os detalhes do cálculo amostral 

População:

• Pacientes com hipoparatireoidismo incluídos entre 2021 e 2022

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 18 e 75 anos

• Hipoparatireoidismo há mais de 12 meses, em tratamento convencional com vitamina D ativa e cálcio

• Taxa de filtração glomerular >30ml/mn/1,73m

Critérios de Exclusão:

• Causas raras de hipoparatireoidismo, como pseudohipoparatireoidismo (por resistência à ação do PTH) ou hipocalcemia autossômica dominante (por mutação no CaSR ou GNA11)

• Hipertireoidismo

• DM 

• Doença cardíaca, renal ou hepática grave

• Síndrome de Cushing, acromegalia, hipopituitarismo

• Câncer ativo

• Neoplasia Endócrina Múltipla (NEM)-1 ou NEM-2

Intervenção:

• Coorte 1: dose inicial de eneboparatide SC 20 mcg/dia, com a possibilidade de ajuste de dose até 60mcg/dia

• Coorte 2: dose inicial de eneboparatide SC 10 mcg/dia, com a possibilidade de ajuste de dose até 80mcg/dia

Outros Tratamentos:

• O objetivo era manter o cálcio total ajustado pela albumina dentro da faixa de referência. 

• De maneira geral, a dose do tratamento convencional era reduzida em 50% até o 5º dia de medicação, 75% até o 8º dia e totalmente suspensa por volta do 10º dia.

Desfechos:

• Primário: quantidade de pacientes que atingiu suspensão total da terapia convencional ao final de 3 meses de seguimento

• Secundários: níveis de Cálcio total, fósforo, Cálcio urinário em 24h, taxa de filtração glomerular, CTX e P1NP, variação de densidade mineral óssea por DXA (somente avaliado na coorte 2), 

• Avaliação de efeitos colaterais

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Coorte 1 (N=12) x Coorte 2 (N=16)

• Média de idade em anos: 63 x 54

• IMC médio: 28 x 29

• Tempo médio desde o diagnóstico de hipoparatireoidismo em anos: 13 x 12

• Etiologia do hipoparatireoidismo pós-cirúrgico: 83% x 81%

• Dose de vitamina D ativa média em mcg/d: 0,67±0,29 x 0,60±0,24

• Dose média de cálcio elementar em mg/d: 1625±717 x 1688±1697

• Cálcio Total ajustado por Alb em mg/dL: 8,67±0,37 x 8,70±0,50

• Cálcio urinário em 24h: 329±131 x 331±189

• Taxa de filtração glomerular: 78±15 x 84±21

Resultados:

• A dose média usada ao final de 3 meses foi de 28 mcg/d na coorte 1 e 43 mcg/d na coorte 2 de eneboparatide

• 92% dos pacientes suspenderam totalmente a vitamina D ativa ao longo do estudo. Já a suspensão do cálcio (para <500mg/d) foi atingida em 88% dos participantes

• A calcemia se manteve dentro do valor de referência ao final do estudo em todos os pacientes. Para o fósforo, houve redução significativa de seus níveis ao final do estudo (de 4.1+0.2 mg/dL para 3.6+0.6 na coorte 1 e de 4.5+0.2 para 3.8+0.2 na coorte 2)

• Houve redução do cálcio urinário de 24h em aproximadamente 50% ao comparar os valores basais ao final do estudo, além de uma elevação média de 6 mL/min/1,73m² na taxa de filtração glomerular de ambos os grupos

• Houve um aumento do CTX e P1NP ao longo do trial, com valores de densidade mineral óssea estáveis

• Em relação à segurança, 10% dos pacientes apresentaram hipercalcemia, especialmente no início do tratamento, quando ainda recebiam a terapia convencional em conjunto. A hipocalcemia ocorreu em 17% dos pacientes 

• O efeito colateral mais comum foi a reação no local da injeção, que ocorreu em até 46% dos participantes. Não foi reportado nenhum efeito adverso grave associado à medicação

Conclusões:

• O eneboparatide demonstou eficácia no controle de hipoparatireoidismo em um estudo de fase 2

Pontos Fortes: 

• Estudo multicêntrico, o que confere maior validade externa

• Avalia um ponto de lacuna terapêutica importante

Pontos Fracos:

• Baixo número de pacientes

• Tempo de seguimento curto para avaliar a segurança a longo prazo

• Ausência de um grupo placebo e de randomização, favorecendo viés de seleção