Pergunta

• O uso rotineiro de espironolactona após o infarto agudo do miocárdio é benéfico?

Background

• A inibição do sistema renina-angiotensina-aldosterona com IECA melhora desfechos em pacientes com infarto agudo do miocárdio (IAM). O uso de antagonistas da aldosterona é um dos pilares do tratamento em pacientes com insuficiência cardíaca com fração de ejeção reduzida (ICFEr). Eplerenone (antagonista de aldosterona) reduz morbidade e mortalidade em pacientes com IAM e ICFEr, porém ainda permanece incerto se o uso de antagonista de aldosterona é benéfico em todos os pacientes com IAM. Assim, o estudo CLEAR avaliou se o uso rotineiro de espironolactona em pacientes pós IAM é benéfico.

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico randomizado com desenho fatorial (avaliando tanto o uso de espironolactona quanto o uso de colchicina)

• Neste estudo foram apresentados os resultados referentes ao uso da Espironolactona (não colchicina) 

• Multicêntrico (104 centros em 14 países)

• Duplo cego

• Randomização na proporção de 1:1:1:1 em blocos permutados e estratificado por centro e tipo de infarto 

• Estimado que 7000 pacientes forneceriam ao estudo um poder de 84% em detectar uma redução do risco relativo de 25% e assumindo uma ocorrência de 546 eventos primários 

População

• Pacientes com IAM com supra de ST e sem supra de ST de alto risco, submetidos à intervenção percutânea entre 2018 e 2022

Critérios de Inclusão

• IAMCSST, encaminhados para intervenção coronariana percutânea dentro de 12 - 48 horas do início dos sintomas.

• IAMSSST, submetidos a intervenção coronariana percutânea e, pelo menos, um dos seguintes:

  • Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) ≤ 45%

  • DM

  • DAC multiarterial (pelo menos mais um vaso acometido com estenose ≥50%)

  • IAM prévio

  • Idade > 60 anos

Critérios de Exclusão

• Idade ≤ 18 anos.

• Gravidez, amamentação ou mulheres em idade fértil que não utilizam um método contraceptivo eficaz.

• Pressão arterial sistólica < 90 mmHg.

• Impossibilidade de receber dupla antiagregação plaquetária.

• Contraindicação ou intolerância conhecida à colchicina ou à espironolactona.

• Necessidade de colchicina ou antagonista do receptor de mineralocorticoides para outra indicação.

• Histórico de cirrose ou doença hepática grave atual.

• Uso atual ou planejado de ciclosporina, verapamil, inibidores de protease do HIV, antifúngicos azólicos ou antibióticos macrolídeos.

• Clearance de creatinina < 30 mL/min/1,73 m².

• Potássio sérico > 5,0 mEq/L.

Intervenção

• Espironolactona VO 25mg ± colchicina

Controle

• Placebo VO ± colchicina

Outros tratamentos:

• Pacientes recebiam o restante do tratamento padrão para síndrome coronariana aguda conforme diretrizes, incluindo antiagregação, estatinas e inibidor da ECA ( conforme julgamento clínico) 

Desfechos

• Primeiro desfecho primário: desfecho composto de total de morte cardiovascular ou insuficiência cardíaca nova ou com piora da classe funcional; 

• Segundo desfecho primário: desfecho composto de tempo até o primeiro evento de IAM recorrente, AVC, IC nova ou piora, ou morte cardiovascular

• Secundários: desfecho composto de primeiro evento de IC nova ou piora, arritmia ventricular ou morte cardiovascular, morte cardiovascular, composto de primeiro evento de IC nova ou piora ou morte cardiovascular.

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

• Espironolactona (N=3537) x Placebo (N=3525)

• Idade (anos): 60,9 x 60,4

• Sexo Masculino: 79,5% x 80,8%

• IAMCSST: 95,3% x 94,9%

• Killip ≥II: 0,7% x 0,7%

• DAC multiarterial: 48,8% x 49,7%

• Comorbidades:

  • IC prévia: 0,7% x 1,0%

  • Tabagismo: 40,7% x 41,0%

  • HAS: 45,2% x 46,3%

  • DM: 17,8% x 19,1%

  • IAM prévio: 9,1% x 8,9%

• ≥1 stent farmacológico: 96,1% x 96,0%

• Medicação

  • AAS: 96,6% x 96,9% 

  • Clopidogrel: 42,4% x 41,9%

  • Ticagrelor: 45,1% x 45,0%

  • Prasugrel: 11,1% x 11,4%

  • IECA/BRA: 77,6% x 78,7%

  • Estatina: 96,4% x 96,9%

  • iSGLT2: 3,2% x 2,8%

• Seguimento mediano: 3,0 anos

Resultados

• Não houve diferença significativa no primeiro desfecho primário: foram 183 eventos no grupo Espironolactona(1,7 por 100 pacientes/ano) vs 220 eventos no grupo controle (2,1 por 100 pacientes/ano). HR: 0,89 (IC 95%, 0,73 - 1,08; p=0,23). HR ajustado para risco competitivo de morte por causas não cardiovasculares: 0,91 (IC 95%, 0,69 - 1,21; p=0,51).

• Não houve diferença significativa no segundo desfecho primário: foram 280 eventos no grupo Espironolactona (7,9%) vs 294 no grupo Controle (8,3%). HR: 0,95 (IC 95%, 0,80 - 1,12; p=0,52). HR ajustado para risco competitivo: 0,96 (IC 95%, 0,81 - 1,13; p=0,60).

• O fator colchicina não teve efeito significativo nos desfechos primários (p=0,23 e 0,80 para as interações com o 1º e 2º desfechos primários).

• A mortalidade cardiovascular foi similar entre os dois grupos (3,2% no grupo espironolactona e 3,3% no grupo placebo [HR: 0,98; IC 95%, 0,76 - 1,27; HR ajustado para risco competitivo: 0,98; IC 95%, 0,76 - 1,27])

• Insuficiência cardíaca nova ou piora da IC ocorreu em 58 pacientes (1,6%) no grupo espironolactona, comparado com 84 pacientes (2,4%) no grupo placebo (HR: 0,69; IC 95%, 0,49 - 0,96; HR ajustado para risco competitivo: 0,77; IC 95%, 0,51 - 1,16).

• Hipercalemia levando a descontinuação das medicações ocorreu em 1,1% no grupo espironolactona e 0,6% no placebo. 

• Ginecomastia foi mais comum no grupo espironolactona (2,3%) em comparação ao placebo (0,5%), p<0,001.

• Descontinuação da droga ocorreu em 28,0% dos pacientes no grupo espironolactona e 24,4% no placebo

Conclusões

• O uso rotineiro de espironolactona não foi efetivo em reduzir eventos cardiovasculares em pacientes com infarto do miocárdio

Pontos Fortes

• Dúvida relevante para a prática clínica

• Ensaio clínico randomizado, prospectivo e duplo cego, com maior validade interna 

• Número adequado de pacientes

• Alta taxa de stents farmacológicos e de uso de estatinas e dupla antiagregação, sugerindo uma terapia ótima para o quadro

Pontos Fracos

• Alta taxa de descontinuação do protocolo

• Taxa de eventos menor que a estimada

• Sub - representatividade do sexo feminino

• Desenho fatorial, que agrega possíveis efeitos colaterais da colchicina