Pergunta:

• O uso de nimodipino é eficaz em prevenir ou alterar a gravidade de déficits neurológicos secundários ao vasoespasmo em pacientes com HSA aneurismática?

Background:

• A hemorragia subaracnóidea (HSA) aneurismática está associada à alta morbimortalidade. Pacientes que sobrevivem ao evento inicial mantêm um risco de eventos isquêmicos secundários ao vasoespasmo arterial por até 3 semanas após o ictus. O período de maior risco ocorre entre 4 e 14 dias após o sangramento. O vasoespasmo pode ser focal ou difuso, ocorrendo por contração de células musculares lisas da parede arterial. O nimodipino é um bloqueador de canal de cálcio seletivo, lipossolúvel, capaz de cruzar a barreira hematoencefálica e reduzir a contração de células musculares lisas de grandes vasos cerebrais. Asim, o presente estudo avaliou a eficácia do uso do nimodipino na prevenção de déficits neurológicos isquêmicos secundários ao vasoespasmo em pacientes com HSA aneurismática.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico, envolvendo 5 centros universitários 

• Duplo cego e controlado por placebo

• Estratificado de acordo com o centro e com o grupo de cirurgiões em cada centro

• Sem descrição de cálculo amostral 

População:

• Pacientes com HSA aneurismática incluídos entre 1979 e 1982

Critérios de Inclusão:

• Idade entre 15 e 80 anos

• HSA diagnosticada por angiotomografia ou análise de líquor 

• Demonstração de aneurisma intracraniano por angiografia

• Inicio do medicamento do estudo em até 96h da HSA

• Exame neurológico normal até o início do medicamento do estudo, exceto: rigidez de nuca; febre; cefaleia; fotofobia; sonolência, mas com manutenção de orientação temporo-espacial; e presença de paralisia isolada de nervo craniano.

Critérios de exclusão:

• Sem descrição de critérios de exclusão

Intervenção:

• Nimodipino VO ou enteral na dose inicial de 0,7 mg/Kg, seguido de 0,35 mg/Kg de 4/4h, por 21 dias

Controle:

• Placebo VO ou enteral, em cápsulas idênticas ao nimodipino

Outros Tratamentos:

• Cirurgia intracraniana não poderia ser realizada até que o paciente recebesse o medicamento do estudo por pelo menos 24h

• Tratamento cirúrgico deveria ser realizado nos primeiros 14 dias, exceto se houvesse outra condição que inviabilizasse o tratamento cirúrgico

• Nenhum outro tratamento para vasoespasmo poderia ser realizado

• Em até 48h da ocorrência de algum déficit neurológico, deveriam ser realizados angiotomografia, angiografia e exames laboratoriais apropriados . 

Desfechos:

• Primário: desenvolvimento e gravidade de déficit neurológico secundário a espasmo arterial em 21 dias

• Secundários: taxa de ressangramento do aneurisma; grau de vasoespasmo máximo observado, caracterizado pelo menor diâmetro observado no vaso em comparação ao diâmetro pré-entrada, avaliado em cinco artérias medidas em cada paciente

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Placebo (N= 63) x Nimodipino (N = 58)

• Média de idade: 45 x 47 anos

• Comorbidades

  • DM: 3% x 7%

  • HAS 38% x 33%

  • Cardiopatia: 11% x 14%

• PAS > 160 mmHg na admissão: 13% x 12%

• Localização do aneurisma sangrante

  • Carótida interna: 44% x 43%

  • Comunicante Anterior: 29% x 28%

  • Cerebral média: 14% x 19%

  • Outro: 14% x 14%

• História de perda de consciência após a HSA: 25% x 33%

• Tomografia

  • Sem evidência de sangramento: 14% x 12%

  • Sangramento pequeno em cisternas da base: 6% x 9%

  • Sangramento maior em cisternas da base: 75% x 71%

  • Sangramento intraventricular ou intraparenquimatoso sem sangramento em cisternas da base: 5% x 5%

Resultados:

• Houve uma maior incidência de óbito ou déficits neurológicos graves em 21 dias no grupo controle em comparação ao grupo nimodipino: 13,3% x 1,7%; P = 0,03

 

 

• Não houve diferença na incidência de ressangramento do aneurisma entre os grupos: 15% x 12,5% 

• Não houve diferença no grau de vasoespasmo máximo observado em pacientes com desfecho neurológico normal, tanto no grupo placebo como no grupo intervenção: 51% x 49,4%

• Houve maior grau de vasoespasmo máximo observado em pacientes com desfecho neurológico grave no grupo placebo em comparação ao grupo nimodipino: 35% x 22%

Conclusões:

• O uso do nimodipino reduz a ocorrência de déficit neurológico grave secundário a vasoespasmo em pacientes com HSA aneurismática

Pontos Fortes:

• Ensaio clínico randomizado, multicêntrico, aumentando a validade externa dos dados

• Protocolo claro e de fácil execução

• Outras intervenções para vasoespasmo eram proibidas, o que reduz o risco da diferença ter ocorrido por outras intervenções concomitantes 

Pontos Fracos:

• Ensaio clínico pequeno. O estudo não descreve o cálculo do tamanho amostral, impossibilitando a avaliação do poder estatístico.

• Houve uma taxa de violação de protocolo considerável, o que pode interferir no resultado do estudo

• A taxa de recrutamento foi baixa, levando 30 meses para recrutar 125 pacientes em 5 centros universitários, o que representa em média 4,1 pacientes/mês e 0,8 pacientes/centro/mês. Isso pode significar viés de seleção.

• O estudo incluiu apenas pacientes que não tinham déficits neurológicos no momento da randomização, o que não permite avaliar o impacto do uso do nimodipino em pacientes mais graves.