Pergunta: 

• O escalonamento de dose de secuquinumabe de 150 mg para 300 mg em pacientes com espondilite anquilosante que não alcançaram inatividade da doença após 16 semanas de tratamento resulta em melhora da atividade da doença?  

Background:

• O alvo do tratamento na Espondilite Anquilosante é atingir o estado de doença inativa, definida como um ASDAS (Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score) <1,3, com intuito de melhorar a dor, aumentar a qualidade de vida, evitar dano radiográfico e sequelas. Secuquinumabe (SCK), um anticorpo monoclonal totalmente humano contra a interleucina 17A, é aprovado para o tratamento da EPA, tanto em doses de 150 mg como de 300 mg. Não existem estudos prévios de escalonamento na dose de SCK nos pacientes que não atingiram o alvo terapêutico após a dose de 150 mg. Nesse sentido, este ensaio clínico avaliou a eficácia do aumento da dose de SCK para 300 mg após a falha em atingir doença inativa em pacientes utilizando a dose de SCK de 150 mg. 

Desenho do Estudo: 

● Ensaio clínico randomizado de fase 4. 

• Multicêntrico (82 centros nos Estados Unidos)

• Duplo cego. 

• Comparador ativo, double-dummy

• Após 16 semanas de uso de um regime aberto de SCK 150 mg (período de run-in), aqueles pacientes com resposta inadequada  (ASDAS >1,3 na semana 12 ou 16 mas com melhora do ASDAS em relação ao basal em ambas semanas) foram randomizados 1:1 a receber SCK 150 mg ou 300 mg a cada 4 semanas até a semana 52. A randomização foi estratificada segundo uso prévio de Anti-TNF.  

• Foi estimado que uma amostra de aproximadamente 270 pacientes deveria ser recrutada para o período de run-in, com o objetivo de alcançar 194 pacientes randomizados (aqueles que não atingiram o ASDAS <1,3 na semana 16). Uma taxa de resposta (ASDAS <1,3) de 20% no grupo SCK 300 mg e 10% no grupo SCK 150 mg na semana 52 foi assumida, baseado em um estudo prévio.  

População

• Pacientes com EPA com falha após uso de 16 semanas de SCK na dose de 150 mg a cada 4 semanas, recrutados de 2016 a 2018 

Critérios de Inclusão:

● Diagnóstico de EPA pelo critério radiográfico modificado de New York-1984 

• Doença ativa, preenchendo os seguintes: 

  • Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index ≥ 4

  • Dor na coluna ≥ 4 (escala de 0-10)

  • Dor total nas costas ≥ 40 mm (escala visual analógica 0-100 mm)

• Falha ou intolerância AINEs

• Falha ou intolerância a ≤1 Anti-TNF

• ASDAS >1,3 na semana 12 ou 16 de secuquinumabe 150 mg mas com melhora do ASDAS em relação ao basal em ambas semanas,

• Concomitantemente, o uso de AINEs, glicocorticoides (≤10 mg/dia de prednisona ou equivalente), metotrexato (≤25 mg/semana), leflunomida (≤20 mg/dia) ou sulfassalazina (≤3 g/dia) foi permitido, desde que a dose fosse estável.

Critérios de Exclusão:

● Uso de outros medicamentos biológicos, exceto o secuquinumabe.

• Qualquer condição clínica que pudesse interferir no uso de secuquinumabe ou no estudo (como doenças autoimunes ou outras condições inflamatórias graves).

• Pacientes considerados respondedores adequados (ASDAS < 1,3) ou não respondedores (não apresentaram nenhuma melhora ou piora na pontuação total de ASDAS em relação ao valor basal) após run-in de 16 semanas de secuquinumabe 150 mg.

Intervenção:

• Secuquinumabe 300 mg a cada 4 semanas até a semana 52

Controle:

• Secuquinumabe 150 mg a cada 4 semanas até a semana 52 

Todos receberam a dose de ataque semanal por 5 semanas. 

Desfechos:

• Primário: porcentagem de pacientes com ASDAS <1,3 na semana 52

• Secundários: melhora clinicamente importante no ASDAS de ≥1,1, melhora de 50% no BASDAI, melhora de 20% no Assessment of Spondyloarthritis International Society responses (ASAS20) na semana 52, melhora de 40% no ASAS na semana 52 (ASAS40), remissão parcial pelo ASAS na semana 52, mudança no BASDAI, ASAS-Health Index (ASAS-HI), e melhora no Functional Assessment of Chronic Illness Therapy - Fatigue Scale (FACIT-F) na semana 52. Segurança e tolerabilidade do SCK foram monitorizados. 

Características dos Pacientes: 

 

Masculino
Feminino

 

• As características demográficas e as características de base foram balanceadas entre os grupos.  

• SKC 300 mg = 101 pacientes / SCK 150 mg = 105 pacientes 

  • Idade, média (DP), anos: 48,5 (14,1) x 47,0 (13,7)

  • Homens, n (%): 58 (57,4%) x 53 (50,5%)

  • Raça, n (%):

  • Branca: 92 (91,1%) x 88 (83,8%)

  • Negra: 4 (4,0%) x 8 (7,6%)

  • Asiática: 2 (2,0%) x 5 (4,8%)

  • Etnia, n (%):

  • Hispânico ou Latino: 8 (7,9%) x 12 (11,4%)

  • Não Hispânico ou Latino: 93 (92,1%) x 93 (88,6%)

  • IMC, média (DP), kg/m²: 32,0 (8,0) x 32,1 (7,7)

  • HLA-B27 positivo, n (%): 60 (59,4%) x 65 (61,9%)

  • Histórico de tabagismo (nunca), n (%): 63 (62,4%) x 65 (61,9%)

  • Tempo de início dos sintomas axiais, média (DP), anos: 13,9 (11,7) x 14,0 (12,5)

  • Tempo desde o diagnóstico de EPA, média (DP), anos: 4,7 (8,6) x 5,1 (9,7)

  • Virgens de Anti-TNF, n (%): 73 (72,3%) x 73 (69,5%) 

  • Uveíte: 13 (12,9%) x 17 (16,2%)

  • Psoríase: 14 (13,9%) x 14 (13,3%)

  • Doença inflamatória intestinal: 2 (2,0%) x 1 (1,0%)

  • Dactilite: 7 (6,9%) x 4 (3,8%)

  • Entesite: 29 (28,7%) x 31 (29,5%)

  • Artrite periférica: 34 (33,7%) x 30 (28,6%)

  • Status do paciente em relação aos Anti-TNF, n (%):

  • Sem resposta (falha primária): 3 (13,6%) x 3 (3,0%) x 10 (9,5%)

  • Perda de eficácia (falha secundária): 3 (13,6%) x 22 (21,8%) x 20 (19,0%)

  • Problemas de segurança/tolerabilidade: 0 x 3 (3,0%) x 2 (1,9%)

Resultados:

• Entre os pacientes com resposta inadequada na semana 16, proporções similares de pacientes recebendo SCK 300 mg e SCK 150 mg atingiram o desfecho primário de ASDAS <1,3 na semana 52. (300 mg, 8,8%; 150 mg, 6,7%; odds ratio 1,38 (95% IC: 0,48-3,92)

• 5,9% dos pacientes no grupo SCK 300 mg e 2,9% dos pacientes no grupo SCK 150 mg, respectivamente, alcançaram uma melhora do ASDAS ≥1,1. 

• 10,8% dos pacientes no grupo SCK 300 mg e 8,6% dos pacientes no grupo SCK 150 mg, respectivamente, alcançaram BASDAI 50. 

• Proporções similares foram observadas para ASAS 20 (300 mg, 18,6%; 150 mg, 21%) e para ASAS 40 (300 mg, 9,8%; 150 mg, 7,6%). 

• Na semana 52, a remissão parcial pelo ASAS foi atingida por 11,8% e 11,4% dos pacientes nos grupos SCK 300 mg e 150 mg, respectivamente.  

• Não houve diferença na qualidade de vida (ASAS-HI) e fadiga (FACIT-F). 

• A resposta foi similar entre os grupos independente do uso prévio de Anti-TNF. 

• Entre os pacientes com entesite na semana 0, o aumento de dose de SCK para 300 mg resultou em um aumento numérico na melhora no SPARCC e MASES.

• Eventos adversos entre a semana 16 e 52 foram similares no grupo SCK 150 mg e 300 mg. 

• Eventos adversos que levaram a descontinuação foram: neoplasias (1 caso em cada grupo), doença de Crohn (1 caso no grupo 150 mg) e doença inflamatória intestinal (1 caso no grupo 150 mg). Candidíase foi reportada em 2 pacientes recebendo 300 mg de SCK. 2 casos de uveíte foram reportados. Não houve casos de tuberculose ou mortes.  

Conclusão:

• Em pacientes com Espondilite Anquilosante com resposta inadequada a Secuquinumabe 150 mg após 16 semanas, um aumento da dose para 300 mg de Secuquinumabe não resultou em melhor controle de atividade em relação à continuação da dose de 150 mg. 

Pontos Fortes:

• Randomizado, o que equilibra as características entre os grupos comparados.

• Multicêntrico, o que aumenta a generalização dos resultados. 

• Cegamento adequado, o que aumenta a confiabilidade.

• Estudo original e importante para a prática clínica. 

• A amostra foi bem equilibrada entre os sexos, o que é notável, considerando que a espondilite anquilosante é mais prevalente no sexo masculino.

Pontos Fracos: 

• A maioria dos pacientes era de raça branca, o que limita a generalização dos resultados.

• Amostra relativamente pequena. 

• Exclusão de pacientes com Espondiloartrite axial não radiográfica.