Pergunta:

• Uso de um inibidor de PCSK9 (evolocumabe) reduz o LDL e a espessura íntima coronariana máxima do enxerto após transplante cardíaco?

Background:

A doença vascular do enxerto é caracterizada pelo espessamento difuso do leito coronariano do enxerto, sendo um dos principais obstáculos da sobrevida a longo prazo pós transplante cardíaco. Apesar de sua etiologia ser multifatorial, acredita-se que a aterosclerose possa estar relacionada com o processo, sendo o nível de colesterol elevado um fator de risco para seu desenvolvimento.

Estatinas reduzem a incidência de doença vascular do enxerto. No entanto, apesar do uso rotineiro de estatinas, esta condição permanece como uma das principais causas de morbidade e mortalidade após o primeiro ano do transplante. Inibidores da proprotein convertase subtilisin–kexin type 9 (PCSK9) reduzem de forma substancial os níveis de LDL colesterol. Neste contexto, o estudo EVOLVD foi desenhado para estudar o uso do evolocumabe em receptores de transplante cardíaco.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado 

• Multicêntrico (6 centros na Dinamarca, Finlândia, Noruega e Suécia)

• Duplo cego 

• Randomização na proporção de 1:1 em blocos permutados e estratificado por centro

• Estimado que seriam necessários 51 pacientes em cada grupo para detectar uma diferença de 0,05 mm na espessura íntima máxima entre os grupos com um poder de 80% e alfa de 5%. Buscou-se atingir 130 pacientes para compensar possíveis saídas do estudo

População:

• Pacientes submetidos a transplante cardíaco entre 2019 e 2022 

Critérios de Inclusão:

• Adultos 

• Submetidos a transplante cardíaco

• Inclusão entre 4 e 8 semanas pós transplante cardíaco

Critérios de Exclusão:

• TFG <20 mL/min/1,73 m2 ou terapia de substituição renal

• Intolerância ao evolucumabe

• Tratamento com inibidor de PCSK9

• Contraindicações a realização de coronariografia com ultrassom intracoronariano (IVUS)

Intervenção:

• Evolocumabe SC 420mg, mensalmente, por 12 meses

Controle:

• Placebo em posologia semelhante

Outros Tratamentos e Definições:

• Além da droga estudada, todos os pacientes recebiam tratamento padrão com:

  • Uso rotineiro de terapia de indução com basiliximabe ou timoglobulina. Imunossupressão com inibidor de calcineurina (preferencialmente tacrolimus), micofenolato de mofetila e corticoide. 

  • Everolimus em pacientes selecionados, com suspensão ou redução da dose do inibidor de calcineurina. 

  • Estatina introduzida no 5ºPO (pravastatina 40mg).

Desfechos:

• Primário: espessura íntima máxima medida por ultrassom intracoronário (IVUS) após 12 meses de tratamento

• Secundários: porcentagem de volume de ateroma e os níveis séricos de LDL colesterol; alterações laboratoriais e eventos adversos associados à medicação

Características dos Pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Evolocumabe (N=56) x Placebo (N=54)

• Idade (anos): 54 x 51

• Sexo masculino: 79% x 70%

• IMC (kg/m2): 25 x 23,9

• PA sistólica (mmHg): 136 x 136

• PA diastólica (mmHg): 79 x 82

• Comorbidades 

  • DM: 12% x 9%

  • HAS: 39% e 26%

  • AVC: 11% e 6%

  • Etiologia isquêmica da Insuficiência Cardíaca: 15% x 17%

• 98% em uso de estatinas, preferencialmente pravastatina (75%).

• Imunossupressão: 

  • Tacrolimus: 88% x 89%

  • Micofenolato de mofetil: 96% x 93%

  • Prednisona: 95% x 100%

  • Everolimus: 29% e 13%

• 7 rejeições tratadas em cada grupo.

• Infecções por citomegalovírus (n): 6 x 5 

• Exames

  • Hb (mg/dl): 11,3 x 11,2

  • NT-ProBNP (ng/L): 1336 x 2059

  • Troponina T (ng/L): 51 x 75

  • Creatinina (mg/L): 1,27 x 1,29

  • Colesterol Total (mg/dL): 197 x 200

  • LDL (mg/dL): 97 x 101

  • HDL (mg/dL): 64 x 61

  • Triglicérides (mg/dL): 181 x 177

Resultados:

• Não houve diferença na espessura máxima intimal após 12 meses entre os grupos.

• Após 12 meses a espessura máxima intimal aumentou de 0,28 ±0,13 mm basal para 0,33 ±0,18 mm no grupo placebo e de 0,27 ±0,12 mm para 0,30 ±0,12 mm no grupo evolocumabe. A diferença ajustada entre os grupos na espessura íntima coronariana foi de -0,017 mm (95% CI: -0,040 a 0,006; p = 0.14). Ajustes para características do doador ou uso de everolimus não mudaram o resultado.

• Houve redução significativa do nível de LDL colesterol com o uso de evolocumabe.

• A redução foi de 97 mg/dL para 50 mg/dL no grupo evolocumabe e de 101 mg/dL para 97 mg/dL no grupo placebo, sendo 43 mg/dL (IC95% 33-35 mg/dL) maior no grupo evolocumabe em relação ao grupo placebo (p<0,001). Essa diferença se mostrou evidente a partir do primeiro mês.

• A principal artéria avaliada foi a Descendente Anterior. No acompanhamento, apenas 3 dos 54 pacientes (6%) no grupo placebo e 6 dos 56 pacientes (11%) no grupo evolocumabe apresentaram doença arterial coronária evidente na angiografia (P = 0,49), e 2 dos 54 e 5 dos 56 pacientes apresentaram doença leve

• A porcentagem de volume de ateroma aumentou em 12 meses de 10,8% ±3,6% para 12,6% ±5,2% no grupo placebo e de 10,8% ±3,0% para 12,2% ±3,6% no grupo evolocumabe, com uma diferença ajustada entre os grupos de -0,4 (95% CI: -1,4 a 0,5) pontos percentuais.

• Não houve diferença significativa em alteração de creatinina, CPK, leucopenia e enzimas hepáticas entre os grupos 

• Não houve diferença significativa em eventos adversos entre os grupos 

Conclusões:

• O tratamento com evolocumabe reduziu substancialmente o LDL colesterol, mas não reduziu a espessura íntima coronariana máxima em receptores de transplante cardíaco.

Pontos Fortes:

• Estudo prospectivo, randomizado, duplo cego, placebo controlado

• Traz insights sobre o mecanismo da doença vascular do enxerto

• Mostra a segurança e tolerabilidade dos inibidores de PCSK9 no pós transplante

Pontos Fracos:

• Tempo de seguimento curto em uma doença crônica

• População pequena

• Baixa incidência de doença coronariana evidente

• Uso de desfecho substituto ao invés de desfecho clínico. Ou seja, reduzir o LDL pode reduzir a espessura íntima máxima e, por sua vez, melhorar os desfechos clínicos. O estudo mostrou que a droga reduz o colesterol LDL, mas sem impacto na espessura íntima e sem dados sobre desfechos clínicos. É imprevisível qual será o efeito da droga no desfecho dos pacientes