Pergunta

• A Lixisenatida é capaz de reduzir a progressão de sintomas motores em pacientes com Doença de Parkinson em fase inicial?

Background

• Os tratamentos atuais para a Doença de Parkinson (DP) são majoritariamente baseados na terapia de reposição dopaminérgica, que alivia os sintomas, mas não tem impacto claro na progressão da doença. Estudos epidemiológicos sugerem um risco maior de Parkinson em pacientes com diabetes tipo 2 (DM2), além de associações entre agregados de α-sinucleína, uma característica patológica da DP, e resistência à insulina no cérebro. Também foi observada uma menor prevalência de Parkinson em pacientes diabéticos tratados com agonistas do receptor GLP-1 ou inibidores da dipeptidil peptidase-4, que aumentam os níveis de GLP-1. Evidências pré-clínicas indicam que a ativação do receptor GLP-1 pode ter um efeito neuroprotetor e estimular a neurogênese. Estudos em modelos animais com lixisenatida, um análogo de GLP-1, mostraram efeitos neuroprotetores em condições como Alzheimer e Parkinson. Portanto, o estudo atual avaliou o efeito potencial da lixisenatida em pacientes com Parkinson em estágio inicial já em tratamento com terapias padrão.

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico randomizado

• Fase 2

• Multicêntrico (21 centros na França)

• Duplo cego

• Controlado por placebo

• Randomização (1:1 utilizando sistema online) para Lixisenatida ou Placebo.

• Duração: 12 meses de intervenção + 2 meses de washout

• Amostra total estimada de 158 participantes para fornecer poder de 80% em detectar uma diferença de 4 pontos no MDS-UPDRS parte III, com nível de significância bicaudal de 0,05.

População

• Pacientes diagnosticados nos últimos 3 anos com Doença de Parkinson de acordo com o U.K. Brain Bank Criteria incluídos entre 2018 e 2020.

Critérios de Inclusão

• Idade entre 40 e 75 anos

• Regime otimizado de medicação dopaminérgica (agonista de dopamina, levodopa, inibidor da monoamina oxidase B [IMAO] ou combinações), estável por ao menos 1 mês antes da randomização.

Critérios de Exclusão

• Escore de 3 ou mais na escala de Hoehn e Yahr. 

• Presença de flutuações motoras ou discinesia.

• Parkinsonismo atípico ou secundário.

• Escore no Montreal Cognitive Assessment (MoCA) inferior a 26.

• Diabetes mellitus (tipos 1 e 2).

• Tratamento prévio com um agonista do receptor GLP-1.

• Hipertireoidismo ou hipotireoidismo não controlado, insuficiência renal grave (clearance de creatinina <30 ml/min), doença hepática ativa ou depressão grave.

• Histórico de abuso de substâncias (drogas ou álcool) ou pancreatite inexplicada, pancreatite crônica ou pancreatectomia.

• Índice de massa corporal (IMC) inferior a 18,5, desnutrição ou perda de peso superior a 5 kg nos 3 meses anteriores à triagem.

Intervenção

• Lixisenatida subcutânea em dose inicial de 10 μg por dia durante 14 dias e posteriormente 20 μg por dia pelo restante do período de 12 meses.

  • Em caso de intolerância em dose de 20 μg, pacientes poderiam continuar com dose de 10 μg.

  • Os participantes mantiveram o regime da medicação para DP por pelo menos 6 meses e foram incentivados a continuar a mesma dose durante o estudo inteiro, salvo ajuste de dose recomendado pelo investigador.

Controle

• Placebo subcutâneo em volume equivalente e mesma posologia

Desfechos

• Primário: sintomas motores de acordo com a variação da parte III do MDS-UPDRS ao fim do mês 12.

• Secundários: variação nas pontuações das partes I (aspectos não motores da vida diária), II (aspectos motores da vida diária) e IV (complicações motoras) do MDS-UPDRS aos meses 6 e 12, além da pontuação total do MDS-UPDRS (soma das partes I, II e III) até o mês 12. Também foram avaliadas a variação na pontuação da parte III ao mês 6, o efeito da lixisenatida sobre os sintomas motores no estado "off-medication" ao mês 14 e a variação na dose equivalente de levodopa até o mês 12.

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

• Total = 156 pacientes // Masculino 58,9% e Feminino 41,1%

• Lixisenatida (N=78)  x Placebo (N=78):

• Idade (anos): 59,5 x 59,9 

• Sexo Masculino: 56% x 62%

• IMC: 25,6 x 25,8

• Tempo desde diagnóstico (anos): 1,4 x 1,4 

• MDS-UPDRS:

  • Parte I nm-EDL: 6,1 x 6,4

  • Parte II m-EDL: 5,0 x 5,4

  • Parte III motor: 14,8 x 15,5 

  • Total (I, II e III): 25,6 x 27,0

  • PArte IV 0,3 x 0,2

  • MoCA: 27,8 x 28,1

  • PDQ-39: 17,4 x 16,8 

  • Dose equivalente de Levodopa: 317 x 355

  • Porcentagem de uso de medicações:

    • Levodopa 100% x 97%

    • IMAO 45% x 41%

    • Agonista Dopaminérgico 69% x 78%

Resultados

• A pontuação média na parte III do MDS-UPDRS no 12º mês foi menor no grupo lixisenatida, indicando menor progressão dos sintomas motores. O escore foi de 14,9 (IC 95%, 13,3 a 16,6) com lixisenatida e 18,8 (IC 95%, 16,6 a 21,0) com placebo, representando uma diferença estatisticamente significativa (P = 0,007).

• Após 2 meses de washout (mês 14), a pontuação média na parte III do MDS-UPDRS foi menor no grupo lixisenatida em comparação ao placebo. Os escores foram de 17,7 (IC 95%, 15,7 a 19,7) no grupo lixisenatida e 20,6 (IC 95%, 18,5 a 22,8) no grupo placebo, resultando em uma diferença média de 3,0 pontos (IC 95%, 0,1 a 5,8), significância marginal.

• Desfechos secundários e exploratórios mostraram resultados semelhantes entre os grupos, sem diferenças estatisticamente significativas.

• A variação média da dosagem diária equivalente de levodopa foi ligeiramente maior no grupo lixisenatida, com 35,8 mg por dia, comparado a 31,3 mg por dia no grupo placebo.

• Não houve evidências de associação entre os valores de glicemia de jejum ou concentrações de insulina sérica e os escores da parte III do MDS-UPDRS no 12º mês.

• Efeitos colaterais foram mais frequentes no grupo lixisenatida, com 86% dos participantes relatando eventos adversos, em comparação a 71% no grupo placebo; eventos gastrointestinais foram predominantes no grupo lixisenatida.

• A taxa de eventos adversos graves foi semelhante entre os grupos (5 em cada), com apenas um evento grave em cada grupo relacionado ao tratamento (pancreatite no grupo lixisenatida e síncope no grupo placebo). Seis participantes do grupo lixisenatida relataram perda de peso, mas não houve casos de hipoglicemia.

Conclusões

• O agonista do receptor GLP-1 lixisenatida reduziu modestamente a progressão da incapacidade motora em pacientes com DP inicial em comparação ao placebo.

Pontos Fortes

• Baixo número de perda de informação.

• Duração média da doença desde diagnóstico baixa, em 1,4 anos. 

• O seguimento de 12 meses de tratamento e 2 meses de washout avaliou os efeitos imediatos e a persistência dos benefícios após a interrupção do medicamento.

Pontos Fracos

• Sem estratégia para garantir balanceamento entre os grupos randomizados.

• O tempo de avaliação de 1 ano foi curto, dado que a doença tem progressão lenta.

• Recrutamento de 156 pacientes totais (ligeiramente inferior ao cálculo inicial) pelos efeitos da pandemia do coronavírus. 

• Efeitos colaterais significativos em 36% dos pacientes recebendo dose de 20 μg, forçando manutenção em dose 10 μg.

• Não foram utilizados biomarcadores para avaliar neurodegeneração e progressão de doença.

• Estudo realizado em apenas um país.