Pergunta

• A terapia com Solanezumabe pode reduzir a progressão da Doença de Alzheimer em pacientes na fase pré-clínica da doença? 

Background

• Os processos patológicos associados à doença de Alzheimer, tais como o acúmulo de beta-amiloide (Aβ) em placas fibrilares e tau hiperfosforilada em emaranhados neurofibrilares, começam mais de uma década antes do comprometimento cognitivo clínico evidente. Cerca de 20 a 40% dos idosos cognitivamente normais apresentam acúmulo elevado de amiloide e evidências sugerem que essas pessoas representam um estágio pré-clínico da doença. Vários ensaios clínicos lançados na última década para doença de Alzheimer focam em indivíduos com quadro clínico estabelecido, o que pode resultar em efeitos protetores mais modestos. Assim, o presente estudo se propôs a realizar uma intervenção precoce com anticorpo monoclonal solanezumabe contra o placebo, a fim de avaliar o declínio cognitivo em idosos sem comprometimento cognitivo, mas com níveis elevados de amiloide detectados por PET.

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (67 centros em 4 países)

• Duplo cego, controlado por placebo

• Randomização na proporção de 1:1 com estratificação realizada conforme a existência do alelo e4 da ApoE, anos de educação e centro.

• Cálculo de 1150 participantes para um poder estatístico de 80%, com nível de significância bicaudal de 0,05, para detectar uma diferença do PACC score de 0,52 a 0,57 pontos (clinicamente significante).

População

• Pacientes independentes, sem diagnóstico de demência ou comprometimento cognitivo leve, com elevada carga amiloide em PET scan incluídos entre 

Critérios de Inclusão

• Idade entre 65 e 85 anos.

• Vida independente, sem diagnóstico de comprometimento cognitivo leve (MCI) ou demência.

• Um valor de SUVR≥ 1,15 no PET amiloide ou valores entre 1,19 e 1,15 quando considerados positivos em escala visual por dois avaliadores, foi usado como critério principal para definir níveis elevados de amiloide. 

• Ausência de comprometimento cognitivo, confirmada por:

• Clinical Dementia Rating (CDR) = 0 

• Mini–Mental State Examination (MMSE) entre 25 e 30 

• Wechsler Memory Scale – Logical Memory Delayed Recall (LMDR) entre 6 e 18 

Critérios de Exclusão

• Wechsler Memory Scale – Logical Memory Delayed Recall (LMDR) > 18 (para aumentar a probabilidade de incluir indivíduos com níveis elevados de amiloide cerebral.)

• Condições médicas instáveis (com exceção de condições como Hipertensão, Diabetes, Hipercolesterolemia ou Doença Isquêmica de Pequenos Vasos leve a moderada, se estáveis)

• Necessidade de um parceiro para apoio nas informações sobre funcionalidade.

Intervenção

• Solanezumabe IV

• O estudo foi iniciado com uma dose de 400 mg IV a cada 4 semanas. A dose foi posteriormente aumentada para 1600 mg em 2017, após um estudo indicar que a dose menor poderia ser inadequada. 

Controle

• Placebo IV em posologia semelhante

Desfechos

• Primário: variação no escore do Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC) após 4,5 anos.

  • O PACC (Preclinical Alzheimer Cognitive Composite) é composto por quatro componentes: 1. Escore total do Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT); 2.Recordação tardia de parágrafos no teste Logical Memory IIa da Wechsler Memory Scale; 3. Digit Symbol Substitution Test da Wechsler Adult Intelligence Scale – Revised; 4.Escore total do Mini Exame do Estado Mental.

• Secundários: variação no escore do Cognitive Function Index (CFI); escore no Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living (ADL) Prevention Questionnaire; escore CDR–Sum of Boxes (CDR-SB); progressão do Clinical Dementia Rating (CDR) para um escore não zero; variação nos achados do PET amiloide com ¹⁸F-florbetapir; variação na ressonância magnética volumétrica (MRI); PET tau com ¹⁸F-flortaucipir

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

Total = 1147 pacientes // Masculino 41% e Feminino 59%

• Solanezumabe (N = 564) x Placebo (N = 583)

• Idade (anos): 72,0 x 71,9

• Sexo feminino (%): 58,3 x 60,4

• Educação (anos): 16,6 x 16,6

• Raça 

  • Branca (%): 94,1 x 94,2

  • Negra (%):  2,1 x 2,6

  • Asiática (%):  2,0 x 2,2

  • Outra ou desconhecida (%):  1,8 x 1,0 

• Grupo étnico

  • Hispânico ou Latino (%):  2,8 x 3,1

  • Não Hispânico ou Latino (%):  96,1 x 96,1

  • Desconhecido ou não informado (%):  1,1 x 0,9

• Histórico familiar de demência (pai ou irmão) (%):  72,9 x 77,0

• Genótipo ApoE 

  • ε2/ε2 (%):  0,2 x 0

  • ε2/ε3 (%):  5 x 5,7

  • ε2/ε4 (%): 2,3 x 3,8

  • ε3/ε3 (%):  35,8 x 35,7

  • ε3/ε4 (%):  48,4 x 46,8

  • ε4/ε4 (%):  8,3 x 8,1

• Portador de ApoE ε4 (%):  59 x 58,7

• Carga amiloide no PET ¹⁸F-florbetapir 

  • SUVR: 1,3 x 1,3

  • Centiloides: 66.2 x 65.9

• PACC score: 0 x 0

• Wechsler Memory Scale LMDR: 12,6 x 12,7

• MEEM: 28,8 x 28,8

• CFI combinado: 4,0 x 3,6

• ADL score:  43,4 x 43,5

• CDR-SB: 0,1 x 0,0

Resultados

• Não houve diferença estatística na variação no escore do Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC). A mudança média no escore PACC em relação ao início foi de -1,43 (IC 95%: -1,83 a -1,03) no grupo solanezumabe e -1,13 (IC 95%: -1,45 a -0,81) no grupo placebo (diferença de -0,30; IC 95%: -0,82 a 0,22; P = 0,26). 

• Análises pré-especificadas de subgrupos também tiveram resultados semelhantes.

• O PET de amiloide mostrou um acúmulo de amiloide acima dos níveis basais em ambos os grupos do estudo, sendo numericamente maior no grupo placebo (19,3 centiloides vs 11,6 centiloides; diferença média de 7,7 centiloides; IC 95%: 5,1 a 10,4). 

• O PET de tau (realizado em 114 participantes em cada grupo) demonstrou aumento de tau neocortical e temporal medial semelhante entre os grupos. 

• Eventos adversos gerais e graves foram semelhantes entre os grupos, tanto em tipo quanto em incidência.

• 1 caso de Anormalidades de Imagem Relacionada ao Amiloide (ARIA) com edema foi relatado no grupo solanezumabe, e 2 casos no grupo placebo.

• ARIA com micro-hemorragia ou hemosiderose ocorreu em 29,2% no grupo solanezumabe e 32,8% no grupo placebo.

Conclusões

• Os resultados do estudo A4 indicam que o anticorpo anti-amiloide monomérico, solanezumabe, não retardou a progressão da doença de Alzheimer pré-clínica em comparação com o placebo, com base nos desfechos cognitivos e funcionais primários.

Ponto a Ponto

Pontos Fortes

• Estratificação da randomização realizada de conforme a existência do alelo ε4 da apolipoproteína E (ApoE), anos de educação (≤12 or >12) e local de realização do trial.

• Seleção de pacientes em fase pré-clínica da doença, o que aumenta chance de resultados positivos em doenças degenerativas.

Pontos Fracos

• Baixa representatividade de países latinos e negros.

• Redução de visitas e avaliações durante pandemia COVID-19.

• Mudança de dose da medicação durante fase de intervenção estabelecida.

• Alta taxa de perdas de avaliação final do score PACC (30,6% no grupo intervenção e 28,4% no grupo placebo).