Ensaio Clínico de Solanezumabe na Doença de Alzheimer Pré-Clínica.
20 de fevereiro de 2025
6 minutos de leitura
A terapia com Solanezumabe pode reduzir a progressão da Doença de Alzheimer em pacientes na fase pré-clínica da doença?
Os processos patológicos associados à doença de Alzheimer, tais como o acúmulo de beta-amiloide (Aβ) em placas fibrilares e tau hiperfosforilada em emaranhados neurofibrilares, começam mais de uma década antes do comprometimento cognitivo clínico evidente. Cerca de 20 a 40% dos idosos cognitivamente normais apresentam acúmulo elevado de amiloide e evidências sugerem que essas pessoas representam um estágio pré-clínico da doença. Vários ensaios clínicos lançados na última década para doença de Alzheimer focam em indivíduos com quadro clínico estabelecido, o que pode resultar em efeitos protetores mais modestos. Assim, o presente estudo se propôs a realizar uma intervenção precoce com anticorpo monoclonal solanezumabe contra o placebo, a fim de avaliar o declínio cognitivo em idosos sem comprometimento cognitivo, mas com níveis elevados de amiloide detectados por PET.
Ensaio clínico randomizado
Multicêntrico (67 centros em 4 países)
Duplo cego, controlado por placebo
Randomização na proporção de 1:1 com estratificação realizada conforme a existência do alelo e4 da ApoE, anos de educação e centro.
Cálculo de 1150 participantes para um poder estatístico de 80%, com nível de significância bicaudal de 0,05, para detectar uma diferença do PACC score de 0,52 a 0,57 pontos (clinicamente significante).
Pacientes independentes, sem diagnóstico de demência ou comprometimento cognitivo leve, com elevada carga amiloide em PET scan incluídos entre
Idade entre 65 e 85 anos.
Vida independente, sem diagnóstico de comprometimento cognitivo leve (MCI) ou demência.
Um valor de SUVR≥ 1,15 no PET amiloide ou valores entre 1,19 e 1,15 quando considerados positivos em escala visual por dois avaliadores, foi usado como critério principal para definir níveis elevados de amiloide.
Ausência de comprometimento cognitivo, confirmada por:
Clinical Dementia Rating (CDR) = 0
Mini–Mental State Examination (MMSE) entre 25 e 30
Wechsler Memory Scale – Logical Memory Delayed Recall (LMDR) entre 6 e 18
Wechsler Memory Scale – Logical Memory Delayed Recall (LMDR) > 18 (para aumentar a probabilidade de incluir indivíduos com níveis elevados de amiloide cerebral.)
Condições médicas instáveis (com exceção de condições como Hipertensão, Diabetes, Hipercolesterolemia ou Doença Isquêmica de Pequenos Vasos leve a moderada, se estáveis)
Necessidade de um parceiro para apoio nas informações sobre funcionalidade.
Solanezumabe IV
O estudo foi iniciado com uma dose de 400 mg IV a cada 4 semanas. A dose foi posteriormente aumentada para 1600 mg em 2017, após um estudo indicar que a dose menor poderia ser inadequada.
Placebo IV em posologia semelhante
Primário: variação no escore do Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC) após 4,5 anos.
O PACC (Preclinical Alzheimer Cognitive Composite) é composto por quatro componentes: 1. Escore total do Free and Cued Selective Reminding Test (FCSRT); 2.Recordação tardia de parágrafos no teste Logical Memory IIa da Wechsler Memory Scale; 3. Digit Symbol Substitution Test da Wechsler Adult Intelligence Scale – Revised; 4.Escore total do Mini Exame do Estado Mental.
Secundários: variação no escore do Cognitive Function Index (CFI); escore no Alzheimer’s Disease Cooperative Study Activities of Daily Living (ADL) Prevention Questionnaire; escore CDR–Sum of Boxes (CDR-SB); progressão do Clinical Dementia Rating (CDR) para um escore não zero; variação nos achados do PET amiloide com ¹⁸F-florbetapir; variação na ressonância magnética volumétrica (MRI); PET tau com ¹⁸F-flortaucipir
MasculinoFeminino
Solanezumabe (N = 564) x Placebo (N = 583)
Idade (anos): 72,0 x 71,9
Sexo feminino (%): 58,3 x 60,4
Educação (anos): 16,6 x 16,6
Raça
Branca (%): 94,1 x 94,2
Negra (%): 2,1 x 2,6
Asiática (%): 2,0 x 2,2
Outra ou desconhecida (%): 1,8 x 1,0
Grupo étnico
Hispânico ou Latino (%): 2,8 x 3,1
Não Hispânico ou Latino (%): 96,1 x 96,1
Desconhecido ou não informado (%): 1,1 x 0,9
Histórico familiar de demência (pai ou irmão) (%): 72,9 x 77,0
Genótipo ApoE
ε2/ε2 (%): 0,2 x 0
ε2/ε3 (%): 5 x 5,7
ε2/ε4 (%): 2,3 x 3,8
ε3/ε3 (%): 35,8 x 35,7
ε3/ε4 (%): 48,4 x 46,8
ε4/ε4 (%): 8,3 x 8,1
Portador de ApoE ε4 (%): 59 x 58,7
Carga amiloide no PET ¹⁸F-florbetapir
SUVR: 1,3 x 1,3
Centiloides: 66.2 x 65.9
PACC score: 0 x 0
Wechsler Memory Scale LMDR: 12,6 x 12,7
MEEM: 28,8 x 28,8
CFI combinado: 4,0 x 3,6
ADL score: 43,4 x 43,5
CDR-SB: 0,1 x 0,0
Não houve diferença estatística na variação no escore do Preclinical Alzheimer Cognitive Composite (PACC). A mudança média no escore PACC em relação ao início foi de -1,43 (IC 95%: -1,83 a -1,03) no grupo solanezumabe e -1,13 (IC 95%: -1,45 a -0,81) no grupo placebo (diferença de -0,30; IC 95%: -0,82 a 0,22; P = 0,26).
Análises pré-especificadas de subgrupos também tiveram resultados semelhantes.
O PET de amiloide mostrou um acúmulo de amiloide acima dos níveis basais em ambos os grupos do estudo, sendo numericamente maior no grupo placebo (19,3 centiloides vs 11,6 centiloides; diferença média de 7,7 centiloides; IC 95%: 5,1 a 10,4).
O PET de tau (realizado em 114 participantes em cada grupo) demonstrou aumento de tau neocortical e temporal medial semelhante entre os grupos.
Eventos adversos gerais e graves foram semelhantes entre os grupos, tanto em tipo quanto em incidência.
1 caso de Anormalidades de Imagem Relacionada ao Amiloide (ARIA) com edema foi relatado no grupo solanezumabe, e 2 casos no grupo placebo.
ARIA com micro-hemorragia ou hemosiderose ocorreu em 29,2% no grupo solanezumabe e 32,8% no grupo placebo.
Os resultados do estudo A4 indicam que o anticorpo anti-amiloide monomérico, solanezumabe, não retardou a progressão da doença de Alzheimer pré-clínica em comparação com o placebo, com base nos desfechos cognitivos e funcionais primários.
Estratificação da randomização realizada de conforme a existência do alelo ε4 da apolipoproteína E (ApoE), anos de educação (≤12 or >12) e local de realização do trial.
Seleção de pacientes em fase pré-clínica da doença, o que aumenta chance de resultados positivos em doenças degenerativas.
Pontos Fracos
Baixa representatividade de países latinos e negros.
Redução de visitas e avaliações durante pandemia COVID-19.
Mudança de dose da medicação durante fase de intervenção estabelecida.
Alta taxa de perdas de avaliação final do score PACC (30,6% no grupo intervenção e 28,4% no grupo placebo).
Autor do conteúdo
Fernando Falcão
Referências
Públicação Oficial
https://app.doctodoc.com.br/conteudos/ensaio-clinico-de-solanezumabe-na-doenca-de-alzheimer-pre-clinica
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