Pergunta:

• O uso de progesterona em pacientes com TCE grave melhora o desfecho neurológico funcional em 6 meses?

Background:

• O traumatismo cranioencefálico é uma condição frequente e altamente incapacitante. A lesão traumática primária desencadeia uma complexa série de eventos bioquímicos e metabólicos que é capaz de gerar dano progressivo ao tecido neurológico. Medidas capazes de impedir ou reduzir essas lesões secundárias do trauma são uma oportunidade de tratamento. Em estudos com modelos animais, a progesterona apresenta papel neuroprotetor. Esse efeito protetor é multifatorial, envolvendo inibição de citocinas inflamatórias, diminuição da citotocicidade e apoptose celular, além de redução e controle do edema vasogênico. Em estudos de fase 2, o efeito benéfico da progesterona em TCE também foi demonstrado. Nesse sentido, o estudo SYNAPSE, estudo de fase 3, foi realizado com o intuito de avaliar a segurança e benefícios do uso da progesterona em pacientes com TCE grave. 

Desenho do estudo:

• Ensaio clínico randomizado prospectivo

• Multicêntrico, envolvendo centros nível 1 de trauma ou similares em 21 países

• Foi calculada uma amostra de 1180 pacientes para detectar uma OR de 1,5, para indicar uma melhora no desfecho com um nível de significância de 1% bicaudal 

População:

• Adultos com TCE não penetrante grave incluídos entre 2009 a 2013

Critérios de inclusão:

• Idade de 16 a 70 anos

• TCE grave (ECG ≤ 8)

• TC de crânio com lesão Marshall ≥ II

• Peso corporal de 45 a 135 Kg

• Pacientes em que o tratamento médico se iniciou em até 8h do momento do trauma

• Indicação clínica de monitorização de pressão intracraniana

Critérios de exclusão:

• Pacientes com lesão craniana penetrante

• Pacientes com ECG 3 e pupilas midriáticas fixas bilateralmente no momento da randomização

• Sobrevida esperada de menos de 24h

• Hipoxemia prolongada ou incontrolável (PaO2 < 60 mmHg)

• Hipotensão no momento da randomização (PAS < 90 mmHg)

• Lesão de medula espinhal

• Gestantes

• Suspeita de coma por outras etiologias que não o trauma

• Hematoma epidural exclusivo

Intervenção:

• Infusão de progesterona na dose de 0,71 mg/Kg na primeira hora, seguido de 0,5 mg/Kg/h até completar 120h

Controle:

• Infusão de placebo

Outros tratamentos:

• Os medicamentos do estudo, placebo e progesterona, foram fornecidos em frascos de 250 mL cada, em emulsão lipídica, com aparência idêntica.

• Os cuidados gerais e o tratamento de hipertensão intracraniana foram realizados de acordo com guidelines internacionais publicados

Desfechos:

• Primário: desfecho neurológico funcional em 6 meses pela Glasgow Outcome Scale (GOS).

• Secundáiros: melhora do desfecho neurológico funcional pela GOS usando a escala dicotomizante deslizante, mortalidade em 1 mês, alterações na pressão intracraniana, pressão de perfusão cerebral, qualidade de vida em 3 e 6 meses pela escala “36 Item Short-Form Health Survey” (SF-36)

Características dos pacientes:

 

Masculino
Feminino

 

• Progesterona (N = 591) x Placebo (N = 588)

• Mediana de idade: 35 (23-51) x 34 (24-50)

• Sexo masculino: 78,5% x 78,7%

• Causa do trauma

  • Acidente automobilístico: 62,4% x 61,9%

  • Queda: 21,0% x 24,1%

  • Acidentes por esporte ou atividade recreativa: 16,6% x 13,9%

• ECG

  • 3: 8,8% x 10,9%

  • 4 – 6: 44,3% x 46,9%

  • 7 ou 8: 46,7% x 42,1%

  • Dado perdido: 0,2% x 0%

• ECG motor

  • 1 – 3: 36,0% x 41,0%

  • 4 – 6: 63,6% x 58,7%

  • Dado perdido: 0,3% x 0,3%

• Resposta pupilar

  • Reativa bilateral: 81,2% x 80,8%

  • Reativa unilateral: 18,4% x 18,2%

  • Arreativa bilateral: 0,3% x 1,0%

• Classificação de Marshall

  • I: 1,0% x 0,7%

  • II: 39,8% x 39,6%

  • III ou IV: 36,0% x 33,8%

  • V ou VI: 22,7% x 25,7%

  • Dado perdido: 0,5% x 0,2%

Resultados:

• Não houve diferença em melhora do desfecho neurológico funcional em 6 meses entre o grupo progesterona e grupo placebo (considerando boa recuperação ou incapacidade moderada): 50,4% x 50,5% (OR 0,96; IC 95% 0,77 a 1,18)

• Não houve diferença na melhora do desfecho neurológico funcional entre os grupos, considerando escala dicotômica deslizante com base no prognóstico basal.

• Não houve diferença em análises de subgrupos envolvendo classificação de Marshal, craniectomia descompressiva e outras cirurgias.

• Não houve diferença na pressão intracraniana, na qualidade de vida medida pelo SF-36 e em eventos adversos entre os grupos.

Conclusões:

• O uso da progesterona em pacientes com TCE grave não melhorou o desfecho neurológico funcional em 6 meses.

Pontos Fortes:

• Ensaio clínico randomizado, multicêntrico, grande, aumentando a validade externa dos dados obtidos.

• Protocolo claro e de fácil execução, facilitando a replicação em outros centros.

• Desfecho clínico primário relevante, focado na recuperação funcional dos pacientes.

• Baixa taxa de perda de seguimento, garantindo que os resultados sejam representativos da população estudada.

Pontos Fracos:

• A lesão cranioencefálica traumática é uma condição complexa, com alta variabilidade e múltiplos mecanismos de lesão direta e indireta que agem simultaneamente. É possível que esses diferentes mecanismos e gravidades de lesão respondam de maneira diversa ao tratamento, influenciando os resultados.

• O estudo envolveu pacientes com TCE em uma faixa etária muito ampla. A grande variação de idade dos pacientes pode influenciar na recuperação e no prognóstico neurológico, afetando os resultados do tratamento testado.

• As conclusões do estudo não são aplicáveis ou generalizáveis para pacientes com lesões menos graves. O estudo incluiu apenas pacientes com TCE grave, (ECG menor ou igual a 8), o que limita a aplicabilidade dos achados do estudo para TCE menos grave.