Pergunta

• A cladribina, quando comparada ao placebo, reduz a taxa anual de surtos em pacientes com Esclerose Múltipla Remitente-Recorrente?

Background

• A esclerose múltipla é uma doença autoimune crônica e debilitante do sistema nervoso central, no qual as células T e B desempenham um papel central na fisiopatologia. As terapias imunossupressoras parenterais atualmente aprovadas oferecem benefícios no tratamento e prognóstico da doença. No entanto, essas opções têm eficácia limitada em alguns pacientes, além de preocupações com segurança e efeitos colaterais. Além disso, a necessidade de administração parenteral pode dificultar a adesão ao tratamento. A cladribina atua acumulando um metabólito ativo que interrompe o metabolismo celular, inibe a síntese e reparo do DNA e induz apoptose, afetando preferencialmente os linfócitos. Isso leva a reduções sustentadas nas células CD4+ e CD8+ e efeitos mais transitórios nas células B CD19+, além da diminuição de citocinas inflamatórias e moléculas de adesão. Além disso, por ter apresentação via oral, pode facilitar adesão medicamentosa. Portanto, o estudo CLARITY se propôs a avaliar a eficácia e segurança da cladribina em pacientes com esclerose múltipla recorrente.

Desenho do Estudo

• Ensaio clínico randomizado

• Multicêntrico (155 centros em 32 países)

• Duplo cego

• Controlado por placebo

• Randomização 1:1:1 (Cladribina 3,5 mg/kg, Cladribina 5,25 mg/kg ou placebo) e estratificação baseada em sistema computacional)

• Cálculo de 1290 participantes totais para um poder estatístico de 90% em detectar uma redução relativa clinicamente significativa de 25% na taxa de surtos. Esse cálculo foi realizado com um teste t bicaudal. A taxa de erro tipo I (bicaudal) para a comparação foi 2,5%.

População

• Adultos com diagnóstico de EMRR recrutados entre 2005 e 2007

Critérios de Inclusão

• Diagnóstico de esclerose múltipla recorrente-remitente (EMRR), de acordo com os critérios de McDonald.

• Presença de lesões compatíveis com esclerose múltipla na ressonância magnética (RM), segundo os critérios de Fazekas.

• Pelo menos um surto nos últimos 12 meses.

• Escore de até 5,5 na Escala Expandida de Estado de Incapacidade de Kurtzke (EDSS).

Critérios de Exclusão

• Falha de duas ou mais terapias modificadoras de doença.

• Uso prévio de terapia imunossupressora.

• Necessidade de um período de washout de pelo menos 3 meses para qualquer droga modificadora da doença previamente utilizada.

• Uso de terapia baseada em citocinas, IVIG ou plasmaférese nos últimos 3 meses.

• Alterações em testes hematológicos (plaquetas ou neutrófilos abaixo do limite inferior da normalidade, ou leucócitos abaixo da metade do limite inferior da normalidade) 28 dias antes do início do estudo.

• Presença de doença sistêmica ou infecção que comprometa a função imunológica (incluindo HIV ou vírus linfotrópico de células T humanas).

• Surto nos últimos 28 dias.

Intervenção

• Cladribina oral em doses cumulativas diferentes de 3,5 mg/kg ou 5,25 mg/kg, administrada em ciclos curtos por 96 semanas. 

  • Primeiro período (0 a 48 semanas): os pacientes receberam dois cursos de cladribina seguidos de dois cursos de placebo (grupo de 3,5 mg) ou quatro cursos de cladribina (grupo de 5,25 mg). 

  • Segundo período (48 a 96 semanas): os grupos de cladribina receberam dois cursos adicionais da medicação. 

Controle

• Placebo oral com o mesmo esquema de administração.

Outros tratamentos

• Cada ciclo durava de 4 a 5 dias dentro de um período de 28 dias.

• Os pacientes tomavam 1 ou 2 comprimidos de 10 mg por dia, dependendo do peso corporal.

• O total de dias de tratamento por ano variou entre 8 e 20 dias, distribuídos entre os dois períodos de 48 semanas.

Desfechos

• Primário: taxa de surtos anual em 96 semanas.

• A definição de surto utilizada no estudo foi um aumento de 2 pontos em pelo menos um sistema funcional da EDSS ou um aumento de 1 ponto em pelo menos dois sistemas funcionais da EDSS, excluindo alterações na função intestinal, vesical ou cognição. O surto deveria ocorrer na ausência de febre, ter duração mínima de 24 horas e ser precedido por um período de pelo menos 30 dias de estabilidade ou melhora clínica.

• Secundários: proporção de pacientes livres de surtos, o tempo até a progressão sustentada da incapacidade (≥1 ponto na EDSS por ≥3 meses ou ≥1,5 pontos se EDSS basal = 0); tempo até o primeiro surto e a necessidade de terapia de resgate com interferon beta-1a; média de lesões por exame, incluindo T1 com realce por gadolínio, T2 ativas e lesões únicas combinadas; incidência de eventos adversos emergentes e análises laboratoriais.

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

Total = 1326 pacientes // Masculino 32,3% e Feminino 67,7%

• PBO (N=437) × CLAD 3,5 mg/kg (N=433) × CLAD 5,25 mg/kg (N=456):

• Idade (anos) média: 38,7 / 37,9 / 39,1

• Idade (anos) faixa: 18–64 / 18–65 / 18–65

• Sexo feminino (%): 65,9 / 68,8 / 68,4

• Peso médio (kg): 70,3 / 68,1 / 69,3

• Raça branca (%): 98,2 / 98,2 / 97,8 

• Raça negra (%): 0,2 / 0,5 / 0,9

• Outras raças (%): 1,6 / 1,4 / 6

• Terapia prévia com qualquer medicamento modificador da doença (%): 32,5 / 26,1 / 32,3

• Duração média da doença (anos): 8,9 / 7,9 / 9,3

• Faixa de duração da doença desde o primeiro sintoma (anos): 0,4–39,5 / 0,3–42,3 / 0,4–35,2

• Pontuação média na EDSS:

  • 0 %: 3,0 / 2,8 / 2,4

  • 1 %: 16,0 / 17,3 / 17,5

  • 2 %: 29,1 / 30,7 / 26,1

  • 3 %: 22,0 / 24,9 / 23,7

  • 4 %: 19,0 / 16,4 / 18,4

  • >=5 %: 11,0 / 7,9 / 11,8

• Pontuação média na EDSS: 2,9 / 2,8 / 3,0

• Lesões T1 com realce por gadolínio:

  • Pacientes com lesões (%): 29,3 / 31,9 / 32,2

  • Média do número de lesões: 0,8 / 1,0 / 1,0

• Volume médio de lesões em T2 (mm³): 14.287,6 / 14.828,0 / 17.202,1

Resultados

• Houve uma redução significativa nas taxas de surtos nos grupos de Cladribina (0,14 no grupo de 3,5 mg/kg e 0,15 no grupo de 5,25 mg/kg), comparado ao placebo (0,33). As reduções relativas foram de 57,6% e 54,5%, respectivamente (P<0,001 para ambos).

• A maior proporção de pacientes sem surtos foi observada nos grupos Cladribina (79,7% no grupo de 3,5 mg/kg e 78,9% no grupo de 5,25 mg/kg), em comparação com o placebo (60,9%) (P<0,001 para ambos).

• O tempo até o primeiro surto foi significativamente maior nos grupos Cladribina, indicando um efeito prolongado na redução da atividade da doença (HR 0,44 para 3,5 mg/kg e 0,46 para 5,25 mg/kg, ambos P<0,001).

• Houve uma redução significativa na necessidade de terapia de resgate com interferon beta-1a nos grupos Cladribina em comparação com placebo (60% no grupo de 3,5 mg/kg e 69% no grupo de 5,25 mg/kg; P=0,01 e P=0,003, respectivamente).

• O risco de progressão sustentada da incapacidade foi significativamente menor nos grupos Cladribina, com uma redução de 33% no grupo de 3,5 mg/kg (HR 0,67; IC 95%, 0,48–0,93; P=0,02) e 31% no grupo de 5,25 mg/kg (HR 0,69; IC 95%, 0,49–0,96; P=0,03).

• Houve uma redução significativa na atividade inflamatória da doença nos grupos Cladribina em comparação com o placebo, com menor número médio de lesões T1 realçadas por gadolínio (0,12 e 0,11 vs. 0,91), lesões T2 ativas (0,38 e 0,33 vs. 1,43) e lesões únicas combinadas (0,43 e 0,38 vs. 1,72) (P<0,001 para todos os desfechos).

• Linfopenia foi o evento adverso mais comum, ocorrendo com maior frequência nos grupos Cladribina (21,6% no grupo de 3,5 mg/kg e 31,5% no grupo de 5,25 mg/kg vs. 1,8% no placebo), geralmente de intensidade leve a moderada.

• Herpes zoster ocorreu em 20 pacientes tratados com Cladribina (8 no grupo de 3,5 mg/kg e 12 no grupo de 5,25 mg/kg), sem complicações graves.

• Infecções foram mais frequentes nos grupos Cladribina, sendo a maioria leves ou moderadas.

• Neoplasias ocorreram em 1,4% dos pacientes no grupo de 3,5 mg/kg, 0,9% no grupo de 5,25 mg/kg e nenhum no placebo

• Houve seis mortes sem padrão claro de relação com o tratamento. Um paciente do grupo Cladribina 5,25 mg/kg teve exacerbação de tuberculose latente, evoluindo para parada cardiorrespiratória e óbito

Conclusões

• A cladribina, na forma oral, é eficaz na redução das taxas anuais de surtos em pacientes com Esclerose Múltipla Remitente-Recorrente, em comparação com o placebo.

Pontos Fortes

• Utilização de desfechos clínicos (taxas de surtos, EDSS) e radiológicos.

• Descrição detalhada dos efeitos adversos graves e mortes. 

• Representatividade ampla de pacientes em diferentes estágios clínicos da doença.

• Definição objetiva de surto a partir de escala (EDSS).

Pontos Fracos

• Maioria dos participantes brancos com baixa representatividade de outras raças.

• Pacientes com falha em dois ou mais tratamentos modificadores da doença foram excluídos, limitando a extrapolação dos achados para casos mais graves ou resistentes.

• O estudo usou placebo como controle, sem comparação com tratamentos padrão já estabelecidos, como o natalizumabe, impossibilitando uma avaliação de superioridade.