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    Ensaio Clínico da Cladribina Oral para Esclerose Múltipla Recorrente.

    25 de fevereiro de 2025

    7 minutos de leitura

    Pergunta

    • A cladribina, quando comparada ao placebo, reduz a taxa anual de surtos em pacientes com Esclerose Múltipla Remitente-Recorrente?

    Background

    • A esclerose múltipla é uma doença autoimune crônica e debilitante do sistema nervoso central, no qual as células T e B desempenham um papel central na fisiopatologia. As terapias imunossupressoras parenterais atualmente aprovadas oferecem benefícios no tratamento e prognóstico da doença. No entanto, essas opções têm eficácia limitada em alguns pacientes, além de preocupações com segurança e efeitos colaterais. Além disso, a necessidade de administração parenteral pode dificultar a adesão ao tratamento. A cladribina atua acumulando um metabólito ativo que interrompe o metabolismo celular, inibe a síntese e reparo do DNA e induz apoptose, afetando preferencialmente os linfócitos. Isso leva a reduções sustentadas nas células CD4+ e CD8+ e efeitos mais transitórios nas células B CD19+, além da diminuição de citocinas inflamatórias e moléculas de adesão. Além disso, por ter apresentação via oral, pode facilitar adesão medicamentosa. Portanto, o estudo CLARITY se propôs a avaliar a eficácia e segurança da cladribina em pacientes com esclerose múltipla recorrente.

    Desenho do Estudo

    • Ensaio clínico randomizado

    • Multicêntrico (155 centros em 32 países)

    • Duplo cego

    • Controlado por placebo

    • Randomização 1:1:1 (Cladribina 3,5 mg/kg, Cladribina 5,25 mg/kg ou placebo) e estratificação baseada em sistema computacional)

    • Cálculo de 1290 participantes totais para um poder estatístico de 90% em detectar uma redução relativa clinicamente significativa de 25% na taxa de surtos. Esse cálculo foi realizado com um teste t bicaudal. A taxa de erro tipo I (bicaudal) para a comparação foi 2,5%.

    População

    • Adultos com diagnóstico de EMRR recrutados entre 2005 e 2007

    Critérios de Inclusão

    • Diagnóstico de esclerose múltipla recorrente-remitente (EMRR), de acordo com os critérios de McDonald.

    • Presença de lesões compatíveis com esclerose múltipla na ressonância magnética (RM), segundo os critérios de Fazekas.

    • Pelo menos um surto nos últimos 12 meses.

    • Escore de até 5,5 na Escala Expandida de Estado de Incapacidade de Kurtzke (EDSS).

    Critérios de Exclusão

    • Falha de duas ou mais terapias modificadoras de doença.

    • Uso prévio de terapia imunossupressora.

    • Necessidade de um período de washout de pelo menos 3 meses para qualquer droga modificadora da doença previamente utilizada.

    • Uso de terapia baseada em citocinas, IVIG ou plasmaférese nos últimos 3 meses.

    • Alterações em testes hematológicos (plaquetas ou neutrófilos abaixo do limite inferior da normalidade, ou leucócitos abaixo da metade do limite inferior da normalidade) 28 dias antes do início do estudo.

    • Presença de doença sistêmica ou infecção que comprometa a função imunológica (incluindo HIV ou vírus linfotrópico de células T humanas).

    • Surto nos últimos 28 dias.

    Intervenção

    • Cladribina oral em doses cumulativas diferentes de 3,5 mg/kg ou 5,25 mg/kg, administrada em ciclos curtos por 96 semanas. 

      • Primeiro período (0 a 48 semanas): os pacientes receberam dois cursos de cladribina seguidos de dois cursos de placebo (grupo de 3,5 mg) ou quatro cursos de cladribina (grupo de 5,25 mg). 

      • Segundo período (48 a 96 semanas): os grupos de cladribina receberam dois cursos adicionais da medicação. 

    Controle

    • Placebo oral com o mesmo esquema de administração.

    Outros tratamentos

    • Cada ciclo durava de 4 a 5 dias dentro de um período de 28 dias.

    • Os pacientes tomavam 1 ou 2 comprimidos de 10 mg por dia, dependendo do peso corporal.

    • O total de dias de tratamento por ano variou entre 8 e 20 dias, distribuídos entre os dois períodos de 48 semanas.

    Desfechos

    • Primário: taxa de surtos anual em 96 semanas.

    • A definição de surto utilizada no estudo foi um aumento de 2 pontos em pelo menos um sistema funcional da EDSS ou um aumento de 1 ponto em pelo menos dois sistemas funcionais da EDSS, excluindo alterações na função intestinal, vesical ou cognição. O surto deveria ocorrer na ausência de febre, ter duração mínima de 24 horas e ser precedido por um período de pelo menos 30 dias de estabilidade ou melhora clínica.

    • Secundários: proporção de pacientes livres de surtos, o tempo até a progressão sustentada da incapacidade (≥1 ponto na EDSS por ≥3 meses ou ≥1,5 pontos se EDSS basal = 0); tempo até o primeiro surto e a necessidade de terapia de resgate com interferon beta-1a; média de lesões por exame, incluindo T1 com realce por gadolínio, T2 ativas e lesões únicas combinadas; incidência de eventos adversos emergentes e análises laboratoriais.

    Características dos Pacientes

     

    Masculino (32.3% Masculino)Feminino (67.7% Feminino)
    Masculino
    Feminino

     

    Total = 1326 pacientes // Masculino 32,3% e Feminino 67,7%

    • PBO (N=437) × CLAD 3,5 mg/kg (N=433) × CLAD 5,25 mg/kg (N=456):

    • Idade (anos) média: 38,7 / 37,9 / 39,1

    • Idade (anos) faixa: 18–64 / 18–65 / 18–65

    • Sexo feminino (%): 65,9 / 68,8 / 68,4

    • Peso médio (kg): 70,3 / 68,1 / 69,3

    • Raça branca (%): 98,2 / 98,2 / 97,8 

    • Raça negra (%): 0,2 / 0,5 / 0,9

    • Outras raças (%): 1,6 / 1,4 / 6

    • Terapia prévia com qualquer medicamento modificador da doença (%): 32,5 / 26,1 / 32,3

    • Duração média da doença (anos): 8,9 / 7,9 / 9,3

    • Faixa de duração da doença desde o primeiro sintoma (anos): 0,4–39,5 / 0,3–42,3 / 0,4–35,2

    • Pontuação média na EDSS:

      • 0 %: 3,0 / 2,8 / 2,4

      • 1 %: 16,0 / 17,3 / 17,5

      • 2 %: 29,1 / 30,7 / 26,1

      • 3 %: 22,0 / 24,9 / 23,7

      • 4 %: 19,0 / 16,4 / 18,4

      • >=5 %: 11,0 / 7,9 / 11,8

    • Pontuação média na EDSS: 2,9 / 2,8 / 3,0

    • Lesões T1 com realce por gadolínio:

      • Pacientes com lesões (%): 29,3 / 31,9 / 32,2

      • Média do número de lesões: 0,8 / 1,0 / 1,0

    • Volume médio de lesões em T2 (mm³): 14.287,6 / 14.828,0 / 17.202,1

    Resultados

    • Houve uma redução significativa nas taxas de surtos nos grupos de Cladribina (0,14 no grupo de 3,5 mg/kg e 0,15 no grupo de 5,25 mg/kg), comparado ao placebo (0,33). As reduções relativas foram de 57,6% e 54,5%, respectivamente (P<0,001 para ambos).

    • A maior proporção de pacientes sem surtos foi observada nos grupos Cladribina (79,7% no grupo de 3,5 mg/kg e 78,9% no grupo de 5,25 mg/kg), em comparação com o placebo (60,9%) (P<0,001 para ambos).

    • O tempo até o primeiro surto foi significativamente maior nos grupos Cladribina, indicando um efeito prolongado na redução da atividade da doença (HR 0,44 para 3,5 mg/kg e 0,46 para 5,25 mg/kg, ambos P<0,001).

    • Houve uma redução significativa na necessidade de terapia de resgate com interferon beta-1a nos grupos Cladribina em comparação com placebo (60% no grupo de 3,5 mg/kg e 69% no grupo de 5,25 mg/kg; P=0,01 e P=0,003, respectivamente).

    • O risco de progressão sustentada da incapacidade foi significativamente menor nos grupos Cladribina, com uma redução de 33% no grupo de 3,5 mg/kg (HR 0,67; IC 95%, 0,48–0,93; P=0,02) e 31% no grupo de 5,25 mg/kg (HR 0,69; IC 95%, 0,49–0,96; P=0,03).

    • Houve uma redução significativa na atividade inflamatória da doença nos grupos Cladribina em comparação com o placebo, com menor número médio de lesões T1 realçadas por gadolínio (0,12 e 0,11 vs. 0,91), lesões T2 ativas (0,38 e 0,33 vs. 1,43) e lesões únicas combinadas (0,43 e 0,38 vs. 1,72) (P<0,001 para todos os desfechos).

    • Linfopenia foi o evento adverso mais comum, ocorrendo com maior frequência nos grupos Cladribina (21,6% no grupo de 3,5 mg/kg e 31,5% no grupo de 5,25 mg/kg vs. 1,8% no placebo), geralmente de intensidade leve a moderada.

    • Herpes zoster ocorreu em 20 pacientes tratados com Cladribina (8 no grupo de 3,5 mg/kg e 12 no grupo de 5,25 mg/kg), sem complicações graves.

    • Infecções foram mais frequentes nos grupos Cladribina, sendo a maioria leves ou moderadas.

    • Neoplasias ocorreram em 1,4% dos pacientes no grupo de 3,5 mg/kg, 0,9% no grupo de 5,25 mg/kg e nenhum no placebo

    • Houve seis mortes sem padrão claro de relação com o tratamento. Um paciente do grupo Cladribina 5,25 mg/kg teve exacerbação de tuberculose latente, evoluindo para parada cardiorrespiratória e óbito

    Conclusões

    • A cladribina, na forma oral, é eficaz na redução das taxas anuais de surtos em pacientes com Esclerose Múltipla Remitente-Recorrente, em comparação com o placebo.

    Pontos Fortes

    • Utilização de desfechos clínicos (taxas de surtos, EDSS) e radiológicos.

    • Descrição detalhada dos efeitos adversos graves e mortes. 

    • Representatividade ampla de pacientes em diferentes estágios clínicos da doença.

    • Definição objetiva de surto a partir de escala (EDSS).

    Pontos Fracos

    • Maioria dos participantes brancos com baixa representatividade de outras raças.

    • Pacientes com falha em dois ou mais tratamentos modificadores da doença foram excluídos, limitando a extrapolação dos achados para casos mais graves ou resistentes.

    • O estudo usou placebo como controle, sem comparação com tratamentos padrão já estabelecidos, como o natalizumabe, impossibilitando uma avaliação de superioridade.


    Autor do conteúdo

    Fernando Falcão


    Referências

    Públicação Oficial

    https://app.doctodoc.com.br/conteudos/ensaio-clinico-da-cladribina-oral-para-esclerose-multipla-recorrente


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