Pergunta:

• O uso de tenecteplase em pacientes com AVC isquêmico menor, com início de sintomas em até 12 horas, resulta em melhor desfecho neurológico funcional ?

Background:

• Cerca de metade dos pacientes com acidente vascular cerebral isquêmico apresentam sintomas leves, não incapacitantes. Em geral, o AVCi minor não é trombolisado, pois a transformação hemorrágica relacionada a trombólise pode causar danos potencialmente mais graves. Entretanto, cerca de um terço dos pacientes com pequenos déficits morrem ou apresentam incapacidade em 90 dias, e aqueles com pequenos déficits com evidência de oclusão de vaso intracraniano são os que têm maior risco de deterioração neurológica precoce. A maioria dos ensaios clínicos excluíram pacientes com AVCi minor, o que limita a disponibilidade de evidências para orientar o tratamento com trombolítico neste grupo. O estudo TEMPO-1 foi um estudo de fase 2 que avaliou a segurança da tenecteplase no tratamento de pacientes com AVCi minor e com oclusão de vasos intracranianos. Nele foi observado baixa taxa de hemorragia intracraniana sintomática e altas taxas de recanalização do vaso. Neste contexto, o TEMPO-2 foi planejado para avaliar a superioridade da tenecteplase em comparação com o cuidado padrão, sem trombólise, em pacientes com AVCi menor com oclusão intracraniana em até 12h do ictus.

Desenho do Estudo:

• Ensaio clínico randomizado, não cegado

• Multicêntrico, envolvendo 48 centros na Austrália, Áustria, Brasil, Canadá, Finlândia, Irlanda, Nova Zelândia, Singapura, Espanha e Reino Unido.

• Considerando que 60% do grupo controle teria bom desfecho neurológico funcional, foi calculada uma amostra de 1228 pacientes para detecção de redução absoluta de risco em 9% no grupo intervenção. Considerando ainda uma taxa de atrito de 4%, a amostra foi aumentada para 1274 pacientes no total.

População:

• Pacientes com AVCi minor, entre 2015 e 2024

Critérios de Inclusão:

• Idade ≥ 18 anos

• Paciente previamente funcional, com mRS de 0 a 2

• Pacientes com AVCi minor, definido como AVCi com NIHSS entre 0 e 5.

• Início dos sintomas de AVC em até 12h

• Evidência direta de oclusão intracraniana ou evidência indireta de oclusão, com lesão perfusional focal relevante para os sintomas apresentados.

• ASPECTS ≥ 7

Critérios de Exclusão:

• Se fosse indicado trombólise pelo médico assistente

• Contraindicação absoluta a uso de trombolíticos

• Gestantes

Intervenção:

• Tenecteplase na dose de 0,25 mg/Kg, sendo a dose máxima de 50 mg, em bolus

Controle:

• Tratamento padrão

Outros Tratamentos:

• Todos os pacientes recebiam antiagregação plaquetária em monoterapia

• Imagem de crânio para avaliar status de recanalização era realizado de 4 a 8h após a randomização

Desfechos:

• Primário: retorno à funcionalidade neurológica basal, avaliado pela escala de mRS dicotômica deslizante.

• Secundários: independência funcional (mRS de 0 a 2) em 90 dias, progressão do AVC, Mortalidade geral, proporção de pacientes com necessidade de trombectomia de resgate, recanalização em 4 a 8h, sangramento maior em 48h após randomização 

Características dos Pacientes:

• Controle (n = 452) x Tenecteplase (n = 432)

• Mediana de idade: 72 (61-79) x 72 (62-80)

• Sexo masculino: 60% x 56%

• Comorbidades

  • HAS: 58% x 61%

  • História de tabagismo: 39% x 40%

  • Diabetes Melitus: 19% x 19%

  • AVC prévio: 19% x 17%

  • Fibrilação Atrial: 17% x 21%

  • Cardiopatia isquêmica:  16% x 16%

• Apresentação clínica

  • NIHSS basal: 2 (1-3) x 2 (1-3)

  • Hb: 14,1 (13,1-15,2) x 14,0 (12,9-15,0)

  • ASPECTS: 10 (9-10) x 10 (9-10)

• Oclusão arterial

  • Oclusão de grande artéria (carótida intracraniana ou segmento M1 de ACM): 11% x 12%

  • Oclusão de artéria média (segmento M2 ou distal de ACM): 54% x 55%

  • Oclusão vertebrobasilar: 6% x 5%

  • Lesão perfusional local: 28% x 27%

  • Nenhuma oclusão detectada: 1% x 1% 

Resultados:

• Não houve diferença no retorno à funcionalidade neurológica basal em 90 dias, entre os pacientes  controle e os que receberam tenecteplase: 75% x 72%; (RR 0,96; IC95% 0,88 a 1,04).

• Houve melhor independência funcional (mRS 0-2) em 90 dias, no grupo controle, em comparação ao grupo tenecteplase: 87% x 81%; (RR 0,94; IC95% 0,89 a 0,99).

• Houve mais óbitos no grupo tenecteplase: 1% x 5% (HR 3,9; IC 95% 1,4 a 1,04).

• Não houve diferença na progressão do AVC entre os grupos.

• Não houve diferença em incidência de sangramento intracraniano sintomático entre os grupos. (RR 4,2; IC 95% 0,9–19,7, p=0,059)

• Houve maior incidência de sangramento geral no grupo tenecteplase.

• Não houve diferença na necessidade de trombectomia de resgate entre os grupos.

• Houve maior taxa de recanalização no grupo tenecteplase.

Conclusões:

• Em pacientes com AVCi minor, o tratamento fibrinolítico com tenecteplase não melhorou desfecho neurológico funcional em comparação ao tratamento padrão sem trombólise.

Pontos Fortes:

• Ensaio clínico randomizado, pragmático, grande, multicêntrico e internacional, o que aumenta a validade externa do estudo.

• Desfecho primário e desfechos secundários clinicamente relevantes.

Pontos Fracos:

• O estudo teve uma taxa de recrutamento muito baixa. Foram necessários 9 anos para recrutar 886 pacientes em 48 centros, resultando em uma média de apenas 2 pacientes por centro ao ano. Isso é uma taxa muito baixa para uma doença com alta incidência, o que pode indicar viés de seleção.

•  O estudo avaliou pacientes com AVC minor com início dos sintomas em até 12h, o que não permite identificar o impacto do no paciente tratado mais precocemente, com ictus em até 4h30.

• O estudo não foi cegado, o que pode introduzir viés de performance.