Pergunta

• Após 2 anos de uso contínuo, o upadacitinibe se mantém eficaz e seguro em pacientes com espondilite anquilosante refratária à terapia imunobiológica?

Background

• O upadacitinibe é um inibidor reversível oral da JAK com indicação, em bula, para artrite reumatoide, artrite psoriásica, espondilite anquilosante, espondiloartrite axial não-radiográfica, dermatite atópica e retocolite ulcerativa. Sua eficácia e a segurança em pacientes com espondilite anquilosante (espondiloartrite axial radiográfica) e resposta inadequada ou intolerância à terapia imunobiológica foi avaliada em 1 ano no SELECT-AXIS 2¹, um ensaio clínico randomizado duplo-cego controlado de fase 3. Neste estudo, os pacientes do grupo placebo trocaram para upadacitinibe após a semana 14 e os resultados foram avaliados até a semana 52. Esta nova publicação traz os resultados da extensão de 2 anos do SELECT-AXIS 2. 

Desenho do Estudo

• Fase de extensão aberta de 2 anos (104 semanas) do estudo SELECT-AXIS 2:

  • Ensaio clínico de fase 3

  • Multicêntrico (113 centros em 23 países)

  • Duplo cego

  • Controlado por placebo

  • Randomização 1:1 estratificada por nível basal de proteína C reativa (PCR), classe de biológico previamente utilizada e região geográfica. 

  • Amostra necessária estimada em 386 pacientes para ≥90% de poder para testar a superioridade de upadacitinibe em relação ao placebo no desfecho primário de ASAS40 na semana 14. 

• Durante a fase de extensão, os participantes que estavam inicialmente no grupo placebo foram transferidos para o tratamento com upadacitinibe e aqueles que já recebiam o medicamento continuaram o uso.

População

• Pacientes adultos com espondilite anquilosante ativa refratária ou intolerante a bDMARDs 

Critérios de Inclusão

• Preencher os critérios de Nova York modificados para sacroiliíte radiográfica

• Doença ativa no início do tratamento, com BASDAI ≥4 e escore de dor ≥4 em escala numérica de 0 a 10. 

• Resposta inadequada a pelo menos 2 anti-inflamatórios não hormonais (AINEs) (ou intolerância/contraindicação)

• Resposta inadequada um medicamento imunobiológico prévio (descontinuação de um anti-TNF ou anti-IL 17 após pelo menos 12 semanas de tratamento em dose adequada devido a ausência de eficácia) ou intolerância a biológicos (independente da duração do tratamento)

• Estar em dose estável de AINEs por pelo menos 14 dias antes do início do estudo, ou de drogas sintéticas modificadoras do curso da doença (DMARD) por pelo menos 28 dias. 

Critérios de Exclusão

• Refratariedade a 2 imunobiológicos prévios por ausência de eficácia

• Exposição prévia a qualquer inibidor da JAK

• Anquilose total de coluna (fusão em 5 ou mais níveis entre C2-T1 ou T12-S1)

Intervenção

• Upadacitinibe 15 mg por via oral 1x ao dia. 

Controle

• Placebo por via oral 1x ao dia. Após a 14ª semana do estudo, os pacientes do grupo placebo passaram a receber upadacitinibe 15 mg por via oral 1x ao dia e os dois grupos foram seguidos até a semana 104. 

Desfechos

• Primário: variação em índices de atividade de doença (respostas ASAS40 e ASAS20 na semana 104, resposta ASDAS, melhora ≥50% no BASDAI); medidas de função (BASFI), mobilidade (BASMI), entesite (escore MASES), qualidade de vida (ASQoL) e inflamação (PCR).  

• Secundários: variação na fadiga (pergunta 1 do BASDAI) e na intensidade e duração de rigidez matinal (perguntas 5 e 6 do BASDAI); avaliação global de dor e de atividade de doença do paciente (escala numérica de 0 a 10); avaliação funcional (FACIT); número de articulações dolorosas (0-68) e edemaciadas (0-66); proporção de pacientes sem progressão radiográfica (variação no mSASSS <2).

• De segurança: taxa de eventos adversos autorreportados.

Características dos Pacientes

 

Masculino
Feminino

 

• Upadacitinibe (N=211) x placebo (N=209)

  • Idade: 42,6 x 42,2 anos

  • Raça branca: 80% x 81%

  • HLA-B27 positivo: 85% x 81%

  • Tempo de diagnóstico da EA: 7,5 x 7,5 anos

• 331 participantes concluíram as 104 semanas do estudo

• Upadacitinibe (n=163) x placebo seguido de upadacitinibe (n=168)

  • Uso prévio de anti-TNF: 85,8% x 87,6%

  • Uso prévio de anti-IL 17: 18% x 17,2%

  • Refratariedade a anti-TNF por ausência de eficácia: 78,7% x 76,1%

Resultados

• A proporção de pacientes que atingiram a resposta ASAS40 no grupo upadacitinibe contínuo aumentou de 44,5% na semana 14 para 64,9% na semana 104. Esta proporção no grupo que mudou de placebo para upadacitinibe também aumentou de 18,4% na semana 14 para 56% na semana 24, e continuou a subir até a semana 104. Na semana 104, uma proporção similar de pacientes nos dois grupos tinha atingido a resposta ASAS40 (61,7%). 

• Um padrão semelhante foi observado para outras medidas de eficácia, incluindo a proporção de pacientes com baixa atividade de doença e doença inativa pelo ASDAS, resposta BASDAI50 e índices de dor, sem diferença entre os grupos na semana 104. 

• Da mesma forma, melhoras em medidas de função (BASFI), mobilidade (BASMI), entesite (MASES), qualidade de vida (ASQoL e ASAS HI) e inflamação (PCR) foram observadas da semana 14 até a semana 104 nos dois grupos. 

• A maioria dos pacientes não apresentou progressão radiográfica até a semana 104: 94,9% no grupo upadacitinibe contínuo e 93,8% no grupo placebo-upadacitinibe tiveram variação <2 no mSASSS entre o início do seguimento e a semana 104. 

• A segurança até a semana 104 foi avaliada em 414 pacientes que receberam pelo menos 1 dose de upadacitinibe, com uma exposição média de upadacitinibe de 606,3 dias. A incidência de infecções graves e herpes-zoster foram de 3,6 e 3,8 eventos/100 pacientes-ano, respectivamente. Não houve casos de infecções oportunistas ou tuberculose. 

• A taxa de incidência de neoplasias (exceto pele não-melanoma), eventos cardiovasculares maiores e tromboembolismo venoso até a semana 104 foram de 0,3 eventos/100 pacientes-ano. 

• Em geral, os resultados de segurança foram consistentes com aquilo que já se sabia sobre o perfil de segurança de upadacitinibe, sem novos riscos identificados até a semana 104. 

Conclusões

• Upadacitinibe 15 mg 1x/dia se mostrou eficaz e bem tolerado ao longo de 2 anos em uma população de pacientes com espondilite anquilosante ativa refratária, inclusive com baixas taxas de progressão radiográfica. 

Pontos Fortes

• Amostra robusta (331 pacientes com espondilite ativa refratária)

• Seleção de uma população de interesse para o estudo: pacientes com doença refratária ao tratamento imunobiológico, para a qual as opções terapêuticas são limitadas.

• Avaliação dos desfechos em múltiplos domínios – medidas de atividade de doença, função, mobilidade, entesite, qualidade de vida, dor, inflamação e progressão radiográfica. 

Pontos Fracos

• Ausência de grupo comparador e cegamento nesta fase de extensão aberta. 

• Possível viés de dados faltantes em pacientes que descontinuaram o estudo precocemente.

• A progressão radiográfica na espondilite anquilosante é naturalmente lenta, e muitos pacientes não apresentam mudanças significativas em períodos curtos, como 2 anos. Isso pode fazer com que tratamentos ineficazes aparentem "prevenir" a progressão estrutural, mascarando diferenças reais.

• O estudo foi financiado e supervisionado pela AbbVie, fabricante do upadacitinibe. Forneceu suporte para a coleta e análise dos dados e participou da redação do manuscrito, oferecendo revisão editorial.